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lunes, 30 de abril de 2018

Más sobre los riesgos de la exposición intraútero a valproico y posibles recambios del medicamento


Tal como recogimos en su momento, la constatación consternada de que no se están siguiendo adecuadamente recomendaciones previas para restringir el empleo de ácido valproico en mujeres con capacidad gestacional (ver nota informativa de la AEMPS MUH(FV), 16/2014)  motivó que el pasado mes de febrero se divulgara un documento con las conclusiones Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) para la restricción del uso del ácido valproico y la introducción de un plan de prevención de embarazos en mujeres con capacidad de gestación que en nuestro país hizo publico la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS, en su nota del 13 de febrero 2018.


En las últimas semanas se han publicado diversos trabajos de gran interés sobre esta cuestión, que pasaremos a comentar. En JAMA Neurology, Elkjaer y colaboradores publican un estudio de cohorte retrospectivo1 realizado entre el 1 de agosto de 2015 y el 31 de mayo de 2017, en el que se revisaron los más de 650.000 niños nacidos en Dinamarca entre 1997 y 2006. Retirados los niños que no habían realizado los tests habituales en la infancia, así como aquellos de los que no se disponían datos gestacionales adecuados o en los que faltaban referencias al nivel educativo de las madres o los ingresos familiares, los autores pudieron concretar su análisis en 479.027 niños, centrando su estudio en el rendimiento en los tests en las escuelas de educación primaria y en los grados inferiores de educación secundaria. Más específicamente, estudiaron el rendimiento en idioma danés y en matemáticas en los 253 escolares expuestos a valproico en vida intrauterina, que resultó ser inferior a los resultados obtenidos por controles y los que consiguieron sus pares expuestos a otro anticonvulsivante (lamotrigina). Los autores observaron también un rendimiento discretamente menor en niños con antecedentes de exposición a clonazepam, mientras que los que estuvieron en contacto con carbazepina, fenitoína, lamotrigina y oxcarbazepina intraútero no difirieron de los controles en cuanto a resultados.



Más recientemente, el BMJ ha publicado un trabajo de Angus-Leppan y Liu en el que se analizan los graves riesgos para el feto y para el desarrollo infantil que entraña la exposición intraútero al ácido valproico2. Las autoras consideran la posibilidad de una prohibición absoluta de uso, al menos en mujeres con capacidad reproductiva, dada la magnitud de los riesgos, pero al mismo tiempo plantean la utilidad del fármaco en algunas patologías graves, particularmente epilepsias con un cierto riesgo vital que solo respondan a este medicamento. Por este motivo, ponen el acento en la necesidad de una adecuada información a las pacientes sobre los riesgos y beneficios tanto del ácido valproico como de sus posibles alternativas farmacológicas (incluida, lógicamente, la opción de no medicar). Asimismo, reclaman un seguimiento poblacional que permita caracterizar con precisión las consecuencias de la exposición intraútero al producto.





Por su parte, y hablando de alternativas, Tomson y colaboradores publican en Lancet un artículo3 basado en los hallazgos del registro EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), una base de datos amplísima, con aportaciones de 45 países y más de 1500 colaboradores, lo que garantiza un impresionante poder estadístico. En el trabajo que comentamos se informa sobre los resultados en forma de malformaciones congénitas graves a partir de 7355 embarazos con exposición a los medicamentos más habitualmente utilizados en monoterapia (lamotrigina, carbamazepina, valproico, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína). El máximo riesgo malformativo se dio con valproico, situándose en el 25.2% para dosis superiores a 1450 mg/d). Se reducía, sin embargo, si las dosis eran bajas (por debajo de 650 mg/d). La lamotrigina a dosis bajas (hasta 325 mg/d) fue el medicamento con el que se apreció un riesgo malformativo más bajo, si bien por encima de esta dosis la posibilidad de malformación aumentaba claramente. Otro medicamento que mostró una mayor seguridad fue la oxcarbazepina, con la que se han registrado menos casos de malformación que con su análogo estructural carbamazepina. El estudio aporta un dato preocupante, que es que el tratamiento con ácido fólico no redujo el riesgo malformativo en embarazos con exposición a antiepilépticos.


A la luz de los resultados de este trabajo, y desde el punto de vista práctico, parece que la opción más segura en una paciente que deba ser tratada con reguladores del humor durante el embarazo y que no pueda recibir litio sería la lamotrigina, aunque como regulador sea un tanto incompleto a la vista de que según su ficha técnica no es producto eficaz para el tratamiento o prevención de episodios maniacos ni para el tratamiento agudo de episodios depresivos. La oxcarbazepina sería una opción más arriesgada, puesto que su empleo en el trastorno bipolar es fuera de indicación.


Es de esperar que en el futuro la bibliografía siga nutriéndose de información confirmatoria de los riesgos del valproico, algo de lo que existía un conocimiento previo que lamentablemente tanto tardó en plasmarse en intervenciones preventivas adecuadas. Confiemos en que, pese a lo irreparable de las consecuencias de ese error, la divulgación de los nuevos hallazgos y el trabajo de las agencias reguladoras permitan evitar exposiciones gestacionales peligrosas al fármaco.



Bibliografía
1.    Elkjær LS, Bech BH, Sun Y, Laursen TM, Christensen J. Association Between Prenatal Valproate Exposure and Performance on Standardized Language and Mathematics Tests in School-aged Children. JAMA Neurol2018; doi: 10.1001/jamaneurol.2017.5035. [Texto completo]
2.    Angus-Leppan H, Liu RSN. Weighing the risks of valproate in women who could become pregnant. BMJ 2018; doi: 10.1136/bmj.k1596. [Texto completo]
3.    Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30107-8 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.



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