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lunes, 30 de abril de 2018

Más sobre los riesgos de la exposición intraútero a valproico y posibles recambios del medicamento


Tal como recogimos en su momento, la constatación consternada de que no se están siguiendo adecuadamente recomendaciones previas para restringir el empleo de ácido valproico en mujeres con capacidad gestacional (ver nota informativa de la AEMPS MUH(FV), 16/2014)  motivó que el pasado mes de febrero se divulgara un documento con las conclusiones Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) para la restricción del uso del ácido valproico y la introducción de un plan de prevención de embarazos en mujeres con capacidad de gestación que en nuestro país hizo publico la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS, en su nota del 13 de febrero 2018.


En las últimas semanas se han publicado diversos trabajos de gran interés sobre esta cuestión, que pasaremos a comentar. En JAMA Neurology, Elkjaer y colaboradores publican un estudio de cohorte retrospectivo1 realizado entre el 1 de agosto de 2015 y el 31 de mayo de 2017, en el que se revisaron los más de 650.000 niños nacidos en Dinamarca entre 1997 y 2006. Retirados los niños que no habían realizado los tests habituales en la infancia, así como aquellos de los que no se disponían datos gestacionales adecuados o en los que faltaban referencias al nivel educativo de las madres o los ingresos familiares, los autores pudieron concretar su análisis en 479.027 niños, centrando su estudio en el rendimiento en los tests en las escuelas de educación primaria y en los grados inferiores de educación secundaria. Más específicamente, estudiaron el rendimiento en idioma danés y en matemáticas en los 253 escolares expuestos a valproico en vida intrauterina, que resultó ser inferior a los resultados obtenidos por controles y los que consiguieron sus pares expuestos a otro anticonvulsivante (lamotrigina). Los autores observaron también un rendimiento discretamente menor en niños con antecedentes de exposición a clonazepam, mientras que los que estuvieron en contacto con carbazepina, fenitoína, lamotrigina y oxcarbazepina intraútero no difirieron de los controles en cuanto a resultados.



Más recientemente, el BMJ ha publicado un trabajo de Angus-Leppan y Liu en el que se analizan los graves riesgos para el feto y para el desarrollo infantil que entraña la exposición intraútero al ácido valproico2. Las autoras consideran la posibilidad de una prohibición absoluta de uso, al menos en mujeres con capacidad reproductiva, dada la magnitud de los riesgos, pero al mismo tiempo plantean la utilidad del fármaco en algunas patologías graves, particularmente epilepsias con un cierto riesgo vital que solo respondan a este medicamento. Por este motivo, ponen el acento en la necesidad de una adecuada información a las pacientes sobre los riesgos y beneficios tanto del ácido valproico como de sus posibles alternativas farmacológicas (incluida, lógicamente, la opción de no medicar). Asimismo, reclaman un seguimiento poblacional que permita caracterizar con precisión las consecuencias de la exposición intraútero al producto.





Por su parte, y hablando de alternativas, Tomson y colaboradores publican en Lancet un artículo3 basado en los hallazgos del registro EURAP (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), una base de datos amplísima, con aportaciones de 45 países y más de 1500 colaboradores, lo que garantiza un impresionante poder estadístico. En el trabajo que comentamos se informa sobre los resultados en forma de malformaciones congénitas graves a partir de 7355 embarazos con exposición a los medicamentos más habitualmente utilizados en monoterapia (lamotrigina, carbamazepina, valproico, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína). El máximo riesgo malformativo se dio con valproico, situándose en el 25.2% para dosis superiores a 1450 mg/d). Se reducía, sin embargo, si las dosis eran bajas (por debajo de 650 mg/d). La lamotrigina a dosis bajas (hasta 325 mg/d) fue el medicamento con el que se apreció un riesgo malformativo más bajo, si bien por encima de esta dosis la posibilidad de malformación aumentaba claramente. Otro medicamento que mostró una mayor seguridad fue la oxcarbazepina, con la que se han registrado menos casos de malformación que con su análogo estructural carbamazepina. El estudio aporta un dato preocupante, que es que el tratamiento con ácido fólico no redujo el riesgo malformativo en embarazos con exposición a antiepilépticos.


A la luz de los resultados de este trabajo, y desde el punto de vista práctico, parece que la opción más segura en una paciente que deba ser tratada con reguladores del humor durante el embarazo y que no pueda recibir litio sería la lamotrigina, aunque como regulador sea un tanto incompleto a la vista de que según su ficha técnica no es producto eficaz para el tratamiento o prevención de episodios maniacos ni para el tratamiento agudo de episodios depresivos. La oxcarbazepina sería una opción más arriesgada, puesto que su empleo en el trastorno bipolar es fuera de indicación.


Es de esperar que en el futuro la bibliografía siga nutriéndose de información confirmatoria de los riesgos del valproico, algo de lo que existía un conocimiento previo que lamentablemente tanto tardó en plasmarse en intervenciones preventivas adecuadas. Confiemos en que, pese a lo irreparable de las consecuencias de ese error, la divulgación de los nuevos hallazgos y el trabajo de las agencias reguladoras permitan evitar exposiciones gestacionales peligrosas al fármaco.



Bibliografía
1.    Elkjær LS, Bech BH, Sun Y, Laursen TM, Christensen J. Association Between Prenatal Valproate Exposure and Performance on Standardized Language and Mathematics Tests in School-aged Children. JAMA Neurol2018; doi: 10.1001/jamaneurol.2017.5035. [Texto completo]
2.    Angus-Leppan H, Liu RSN. Weighing the risks of valproate in women who could become pregnant. BMJ 2018; doi: 10.1136/bmj.k1596. [Texto completo]
3.    Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30107-8 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.



domingo, 15 de abril de 2018

CONSECUENCIAS DEL USO DE OPIOIDES EN EL EMBARAZO Y RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS.


En esta entrada se ofrece una síntesis de las evidencias actuales acerca de las consecuencias que tienen los consumos de opioides durante el embarazo y de las opciones terapéuticas más recomendadas. Pretende ser una visión rápida que será completada con entradas que profundizarán en aspectos específicos o ampliada en otras publicaciones de los autores1,2.

Consumos de opioides.
De forma esquemática podemos identificar tres tipos de tomas posibles de opioides diferenciadas en las mujeres embarazadas:
1-      Sustancias ilícitas: heroína generalmente, mezclada con productos de corte. En este caso se añaden muchas veces complicaciones de los estilos de vida asociados: uso de otras sustancias, violencia, problemas de alojamiento y cuidados personales, enfermedades infecciosas…
2-      Tratamientos asistidos con medicación: metadona o buprenorfina.
3-      Analgésicos opioides. A este respecto tengamos en cuenta que en EEUU, donde se va acumulando información detallada sobre el aumento en los consumos de opioides a partir de prescripciones de analgésicos, se ve que la población más frecuentemente afectada son mujeres.







Consecuencias del uso durante el embarazo.

Los opioides que consumen las mujeres embarazadas llegan con facilidad al feto. No se ha demostrado que generen malformaciones. 
Existen evidencias de mayor riesgo de aborto, parto prematuro y bajo peso.  Se considera que el motivo principal es el estrés generado mediante los ciclos intoxicación/abstinencia y las condiciones de vida, como se representa en la imagen, adaptada de Young y Martin3. Durante los momentos de abstinencia se produce liberación de catecolaminas, él útero se contrae y se reduce el oxígeno disponible. En el líquido amniótico se ven elevados los niveles de noradrenalina y el feto se hiperactiva, generando mayor demanda de un oxígeno, que está menos disponible4.




Tras el parto, puede presentarse un Síndrome de Abstinencia Neonatal (SAN). El SAN causado por opioides se caracteriza por irritabilidad, alteraciones del sueño y del tono muscular, dificultades para la alimentación, vómitos,  estreñimiento y disfunción autonómica. Estos síntomas se presentan con mayor o menor frecuencia en intensidad según el tipo de opioide y momento del último consumo, uso de otros fármacos, alcohol o tabaco y factores de la madre y el neonato5. En el tratamiento del SAN se usan agonistas opioides en el 40-90% de los casos.

Tratamiento.
El tratamiento estándar de los trastornos por consumo de opioides se dirige a la complejidad de áreas vitales afectadas, precisando múltiples componentes siendo uno de ellos, importante, el uso de agonistas opioides: metadona o buprenorfina. Ayudan a evitar los síntomas de abstinencia y a disminuir los deseos de consumo, permitiendo un mayor aprovechamiento de los otros componentes del tratamiento. Interrumpir los ciclos intoxicación-abstinencia resulta especialmente interesante durante el embarazo porque parece estar detrás de las consecuencias para el feto.
Se ha recomendado metadona como agonista de elección de forma clásica, pero a medida que se ha acumulado información sobre buprenorfina se ha evidenciado que es otra opción con poco riesgo para el feto. En animales, a dosis más altas que en humanos, y sin significancia clínica se han asociado exencefalias al uso de metadona. También atribuible a metadona y con poca significación clínica, se ha descrito un desarrollo visual alterado, aunque parecen descartarse  alteraciones en desarrollo cognitivo, psicomotriz o de conducta. Estudios preclínicos de buprenorfina no mostraron malformaciones y en neonatos no se ha visto teratogenia. En la tabla 1 se exponen algunas diferencias pero lo que más marca es el inicio: buprenorfina precisa para su inducción clínica una situación de abstinencia al ser un agonista parcial, con lo que resulta más fácil usar metadona si la mujer embarazada no seguía ya un tratamiento, en cuyo caso es práctica habitual continuar con el que ya se usaba.


Metadona
Buprenorfina
Mayor retención en tratamientos
Menos nacimientos prematuros

Mayor peso al nacimiento

Mayor circunferencia cefálica

SAN menos frecuentes e intensos
Algunas diferencias en resultados6,7



Deben tenerse en cuento los cambios farmacocinéticos que se producen durante el embarazo, por el aumento del peso, del volumen intravascular y de la aclaración renal, sobre todo durante el segundo y tercer trimestre. Habrá que ajustar las dosis y la frecuencia de administración de metadona: la vida media disminuye hasta 6-8 horas, por lo que puede ser necesario distribuir la dosis en 2 o 3 tomas al día. La dosis es variable, se ajusta según clínica y se desaconseja que sean bajas buscando menor exposición del feto, ya que puede aumentar los episodios de abstinencia y de craving en las madres, dificultando una buena evolución. Además no se ha apreciado diferencia en la severidad y/o duración del SAN entre dosis de 40, 60 y 80 mg de metadona al final del embarazo. Se recomienda considerar el posible incremento del intervalo QT causado por metadona8,9. También se han descrito incrementos en la dosis necesaria de buprenorfina y ocasiones en que es preciso distribuir la dosis en 2 tomas al día. Respecto a la naloxona presente en la  preparación comercial disponible, no se detecta en la sangre tras uso oral y en niveles muy bajos tras uso sublingual, lo que hace esperar un paso muy escaso al feto y estudios animales no han mostrado teratogenia. Con lo cual, aunque se recomienda preferentemente el uso de buprenorfina aislada,  si está disponible, no resulta un freno para su uso en la clínica habitual10.
Algunos autores proponen que naltrexona puede ser útil en un pequeño subgrupo de mujeres especialmente motivadas11, pero puede provocar abstinencia, genera mayor vulnerabilidad para las recaídas y dificulta el tratamiento analgésico por el bloqueo de medicación opioide. Esperamos realizar una entrada detallada sobre las evidencias acumuladas en contra de las estrategias de desintoxicación y a favor del uso de agonistas.


Consecuencias del uso durante la lactancia.

De forma análoga a cómo durante el embarazo los opioides no han mostrado teratogenia, también morfina se ha mostrado generalmente segura en mujeres que dan el pecho. Heroína se transforma lentamente en morfina, pero habitualmente no va sola sino que está adulterada con otras sustancias.
La recomendación general es mantener la lactancia materna y usar agonistas opioides, salvo que comorbilidades como el VIH o estilos de vida la desaconsejen. Se recomienda usar las dosis terapéuticas habituales de Metadona, no dosis bajas, como se recomendó durante años: los lactantes ya han sido expuestos en el embarazo, las concentraciones en leche materna son bajas y aunque en general la dosis que reciben los lactantes vía leche materna no es suficiente, ayuda a modular la intensidad del SAN13. Buprenorfina se considera un tratamiento seguro porque las concentraciones que pasan a la leche materna son escasas y no parecen tener consecuencias en el desarrollo de los lactantes14. Y la biodisponibilidad de naloxona, presente en la presentación comercial en España, es mínima y no se considera una razón para interrumpir la lactancia. Tampoco sería motivo para interrumpir la lactancia el uso de Naltrexona aunque no es una estrategia terapéutica habitual porque pasa escasamente a leche materna y los lactantes no muestran afectación15.


Conclusiones

Los opioides generan daños si se usan durante el embarazo mediante los ciclos de intoxicación/abstinencia y las condiciones de vida asociadas. Así que de la misma manera que en otras situaciones clínicas es importante actuar sobre todos los aspectos vitales afectados y los agonistas opioides son un apoyo seguro que permite aumentar las posibilidades de recuperación, evitando en este caso daños en el feto y el lactante. Otras opciones como la desintoxicación y el tratamiento con Naltrexona son utilizadas en algunos casos, pero se desaconsejan en términos generales.


Referencias

1.       Zardoya MJ, Medrano J, Pacheco L (Directores). Uso de psicofármacos durante el embarazo y la lactancia. 2ª ed. Vitoria-Gazteiz (Álava): Osakidetza. 2016. El PDF del texto puede solicitarse gratuitamente a la siguiente dirección: coordinación@osakidetza.eus
2.       Oraa R, Prieto M, Zardoya MJ, Uriarte J, Malo P, Medrano J, Pacheco L. Manejo de psicofármacos en los trastornos por uso de sustancias durante el embarazo y la lactancia. Psiquiatría Biológica. 2017;24: 113-117. Abstract
3.       Young JL, Martin PR. Treatment of opioid dependence in the setting of pregnancy. Psychiatr Clin North Am. 2012;35:441–60. Abstract
4.       McCarthy JJ, Leamon MH, Finnegan LP, Fassbender C. Opioid dependence and pregnancy: Minimizing stress on the fetal brain. Am J Obstet Gynecol. 2017;216:226–31. Abstract
5.       Desai RJ, Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Mogun H, Patorno E, Kaltenbach K, et al. Exposure to prescription opioid analgesics in utero and risk of neonatal abstinence syndrome: Population based cohort study. BMJ. 2015;350:h2102. Texto completo.
6.       Zedler BK, Mann AL, Kim MM, Amick HR, Joyce AR, Murrelle EL, et al. Buprenorphine compared with methadone to treat pregnant women with opioid use disorder: A systematic review and meta-analysis of safety in the mother, fetus and child. Addiction. 2016;111:2115–28. Texto completo.
7.       Minozzi S, Amato L, Bellisario C, Ferri M, Davoli M. Maintenance agonist treatments for opiate-dependent pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. Texto completo.
8.       Mozurkewich EL, Rayburn WF. Buprenorphine and methadone for opioid addiction during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41:241–53. Abstract
9.       Berghella V, Lim PJ, Hill MK, Cherpes J, Chennat J, Kaltenbach K. Maternal methadone dose and neonatal withdrawal. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:312–7. Abstract.
10.   Wiegand SL, Stringer EM, Stuebe AM, Jones H, Seashore C, Thorp J. Buprenorphine and naloxone compared with methadone treatment in pregnancy. Obstet Gynecol. 2015;125:363–8. Abstract.
11.   Jones HE, Chisolm MS, Jansson LM, Terplan M. Naltrexone in the treatment of opioid-dependent pregnant women: The case for a considered and measured approach to research. Addiction. 2013;108:233–47. Abstract.
12.   Reece-Stremtan S, Marinelli KA, and The Academy of Breastfeeding Medicine. ABM Clinical Protocol #21: Guidelines for breastfeeding and substance use or substance use disorder, revised 2015. Breastfeed Med. 2015;10:135–41. Texto completo.
13.    Ilett KF, Hackett LP, Gower S, Doherty DA, Hamilton D, Bartu AE. Estimated dose exposure of the neonate to buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine via breastmilk during maternal buprenorphine substitution treatment. Breastfeed Med. 2012;7:269–74. Abstract.
14.    Chan CF, Page-Sharp M, Kristensen JH, O’Neil G, Ilett KF. Transfer of naltrexone and its metabolite 6,beta-naltrexol into human milk. J Hum Lact. 2004;20: 6–322. Abstract.

Rodrigo Oraa Gil. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.

lunes, 9 de abril de 2018

Resultados gestacionales adversos tras la exposición a medicamentos para el TDAH durante el embarazo


Traemos a colación un nuevo trabajo de Chittaranjan Andrade1, que complementa a otro previo que ya comentamos en el blog2. Al igual que el primero, apareció en la columna que el premio IgNoble de Salud Pública 2001 publica regularmente en el Journal of Clinical Psychiatry sobre Psicofarmacología Clínica y Práctica y que no nos cansaremos de recomendar.
Tras haber examinado el riesgo de malformaciones con medicamentos para el TDAH, Andrade revisa en esta ocasión la escasa bibliografía sobre los efectos deletéreos de estos fármacos.



El más amplio se debe a Cohen y colaboradores y comparó a 5299 mujeres expuestas a estos productos en monoterapia durante el embarazo, con 1.461.493 controles no expuestas. De las mujeres que tomaron medicación, 3.331 recibieron una anfetamina, 1.515, metilfenidato y 453, atomoxetina. El artículo considera por separado las mujeres con exposición precoz, en las que se observó que las anfetaminas se asociaban con un riesgo aumentado de preeclampsia, desprendimiento de placenta y parto pretérmino, mientras que el metilfenidato se asociaba con riesgo de preeclampsia y baja talla en relación con la edad gestacional. Ajustando el análisis a diversas variables potencialmente confusionantes, las anfetaminas solo se asociaban a un mayor riesgo de preeclampsia, y el metilfenidato no se asociaba a ningún resultado adverso.  Por su parte, la atomoxetina no se relacionó con ningún resultado desfavorable en ninguno de los dos análisis. Los autores también pudieron comparar las mujeres que mantuvieron el tratamiento a lo largo de toda la gestación (N: 1.319) y por tanto tuvieron exposición a los fármacos en fases avanzadas de la gestación, con las que solo estuvieron expuestas al principio del embarazo y suspendieron después el tratamiento (N: 3.527). En un análisis no ajustado a las variables confusionantes, la exposición a psicoestimulantes en gases tardías del embarazo se asociaba a baja talla para edad gestacional y a parto pretérmino. Cuando el análisis se ajustaba a las variables potencialmente confusionantes, solo se observaba la asociación con parto pretérmino.

Metilfenidato

Andrade recoge otro estudio, de Haervig y colaboradores3, que identificó 480 embarazos con exposición a metilfenidato, atomoxetina o moldafinilo. Frente a 1.054.014 controles, el uso de psicoestimulantes se asoció a interrupción del embarazo a petición de la gestante o por indicación médica, y a aborto espontáneo.

Atomoxetina

Otro estudio que comenta Andrade es el de Bro y colaboradores4, en el que sobre un total de 989.932 embarazos hubo 186 exposiciones a metilfenidato y a atomoxetina y 275 mujeres diagnosticadas de TDAH que no tomaron medicación durante la gestación. Ambos grupos tuvieron un riesgo prácticamente idéntico de aborto espontáneo. Hubo una asociación con parto pretérmino en embarazos de mujeres no tratadas. La exposición a fármacos se asoció con Apgar > 10. Finalmente, los dos grupos no difirieron en cuanto a peso al nacer, edad gestacional, baja talla en relación con la edad gestacional y bajo peso al nacer.
También recoge Andrade un trabajo de Diav-Citrin y colaboradores que ya comentó en su revisión sobre malformaciones asociadas a psicoestimulantes y que se nutre de datos de servicios de teratología de cuatro países (Israel, Alemania, Reino Unido y Canadá). La exposición a metilfenidato se asoció con terminación electiva del embarazo, aborto espontáneo y complicaciones perinatales (la más frecuente, ictericia), que no fueron menores en las mujeres que suspendieron el producto, por lo que parece que no estaban relacionadas con la exposición a metilfenidato.



Andrade se extiende en consideraciones metodológicas sobre la significación de los resultados descritos, en particular, los del estudio de Cohen. También plantea que estos autores sugieren que la asociación a preeclampsia podría asociarse por efecto vasoconstrictor de los psicoestimulantes. Sin embargo, plantea nuestro autor, es chocante que no se observara esta complicación en el grupo de pacientes expuestas a atomoxetina, un producto noradrenérgico, ante lo cual solo podría sugerirse como posible explicación el bajo número de casos con exposición a este fármaco que fue posible analizar.


Como conclusión Andrade señala que a la luz de los estudios disponibles, todos observacionales, no puede afirmarse que los psicoestimulantes sean responsables de ningún resultado gestacional adverso, ya que los estudios de esta naturaleza no pueden determinar la causalidad en las relaciones estadísticamente significativas. En todo caso, los datos disponibles sugieren que en particular las anfetaminas podrían asociarse a un mayor riesgo de preeclampsia y otros resultados adversos, pero el riesgo absoluto, señala nuestro autor, es pequeño y el número de casos que habría que tratar para observar estas consecuencias desfavorables  se sitúa entre 60 y 500. Como conclusión, las mujeres con TDAH deberían sopesar los beneficios del tratamiento farmacológico frente a los riesgos potenciales del mismo cuando consideren las opciones posibles en el embarazo.

 Chittaranjan Andrade


Bibliografía
1. Andrade C. Adverse Gestational Outcomes Associated With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Medication Exposure During Pregnancy. J Clin Psychiatry 2018; 79. pii: 18f12136. doi: 10.4088/JCP.18f12136 [Texto completo].
2.- Andrade C. Risk of Major Congenital Malformations Associated With the Use of Methylphenidate or Amphetamines in Pregnancy. J Clin Psychiatry 2018; 79. pii: 18f12108. doi: 10.4088/JCP.18f12108 [Texto completo]
3.- Haervig KB, Mortensen LH, Hansen AV, Strandberg-Larsen K. Use of ADHD medication during pregnancy from 1999 to 2010: a Danish register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 526-33. doi: 10.1002/pds.3600 [Abstract]
4.- Bro SP, Kjaersgaard MI, Parner ET, Sørensen MJ, Olsen J, Bech BH, et al. Adverse pregnancy outcomes after exposure to methylphenidate or atomoxetine during pregnancy. Clin Epidemiol 2015; 7:139-47. doi: 10.2147/CLEP.S72906 [Texto completo]
5.- Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Wajnberg R, Borisch C, Beck E, et al. Methylphenidate in Pregnancy: A Multicenter, Prospective, Comparative, Observational Study. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1176-1181. doi: 10.4088/JCP.15m10083 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.