USO DE ANTIDEPRESIVOS DURANTE EL EMBARAZO

Introducción

La depresión afecta a una de cada 10 mujeres durante el embarazo, por lo que aumentar nuestro conocimiento sobre la seguridad de estos fármacos en esta situación es una prioridad de salud pública.

Creemos que es muy importante tratar un tema metodológico previo, antes de desglosar los principales conocimientos actuales sobre el uso de los antidepresivos en el embarazo. Todos los estudios que vamos a comentar son observacionales, es decir, no son estudios aleatorizados y esto implica unas limitaciones que es fundamental tener en cuenta¹. El patrón oro de los estudios científicos es el estudio controlado aleatorizado pero este estándar, por razones éticas, no se puede aplicar al estudio de los efectos de los psicofármacos durante el embarazo. Algunos de los estudios que mencionaremos son prospectivos y observacionales, otros son retrospectivos y utilizan registros sanitarios y otras bases de datos, pero ninguno es aleatorizado.

Cuando los sujetos de un estudio no están aleatorizados a su respectivo tratamiento puede haber diferencias basales muy significativas entre los grupos, diferencias que afectan a los resultados del estudio. Por ejemplo, Boukhris et al² realizaron un estudio de mujeres a las que se les había administrado o no un antidepresivo durante el embarazo y se observó que las que habían recibido antidepresivos tenían más edad, menos nivel de estudios y más probabilidad de vivir solas y de recibir ayudas sociales. Asimismo, padecían diabetes e hipertensión en mayor medida y podría haber habido otras diferencias que no se midieron, como el consumo de tabaco o el uso de otros tóxicos. Todas estas variables pueden haber influido notablemente en los resultados del estudio, en lugar del uso de antidepresivos.

Un caso especial de sesgo debido a la ausencia de randomización es la confusión con la indicación³ (confounding by indication). Esto ocurre cuando atribuimos un resultado al fármaco empleado, pero el resultado se debe en realidad a la enfermedad para la que se ha prescrito el fármaco. Consideremos un hipotético estudio en el que se encuentra que los ISRS se asocian a un bajo peso al nacer. Es posible que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) comprometan el crecimiento fetal, pero es también posible que, dado que la depresión se asocia a pérdida de apetito, disminución del peso materno y peor nutrición materna, ese resultado se deba a la propia depresión materna.

Para intentar solucionar todos estos problemas se utilizan diversos métodos estadísticos, como la regresión múltiple, pero hay que entender también sus limitaciones. Por ejemplo, no se pueden incluir variables que no se han medido, o que no están en la base de datos y puede haber factores que influyen en el resultado que desconocemos y que, por lo tanto, no podemos controlar.

Finalmente, tenemos que considerar la probable influencia de los factores genéticos. A la hora de examinar los posibles efectos postnatales de los antidepresivos sobre el neurodesarrollo y de que nos planteemos su potencial influencia en la aparición de trastornos como el TDAH o el Autismo, tenemos que ser conscientes de que existe un solapamiento genético entre la depresión y el TDAH y también con el Autismo. Veremos al final que los nuevos estudios están empezando ya a controlar estos factores genéticos.

TERATOGENESIS

En el otoño de 2005 GlaxoSmithKline publicó en su web⁴ los resultados de un estudio en el que aparecía una incidencia de malformaciones cardiovasculares del 2% con el uso de paroxetina durante el embarazo y luego aparecieron más artículos con diferentes resultados. Basándose en estos estudios, la FDA publicó un aviso (warning) recomendando evitar el empleo de Paroxetina durante el embarazo y cambiándola de la clase C a la clase D de su ya antigua clasificación.

No obstante, mientras esta polémica se clarifica, parece razonable evitar la Paroxetina en pacientes que tienen planes de quedarse embarazadas en un futuro cercano. De hecho, guías como la NICE la consideran contraindicada en el embarazo.

Sin embargo, otra conclusión bastante fiable es que cualquier riesgo de aumento de malformaciones con el uso de antidepresivos sería muy pequeño en términos absolutos. Por ello, la posición conjunta del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología  y de la American Psychiatric Association de Agosto de 2009⁵ es que  las mujeres con depresión mayor que contemplan el embarazo, o que  están ya embarazadas, pueden iniciar o continuar la toma de antidepresivos. Tenemos que interpretar todos estos estudios en el contexto de que el riesgo basal de cualquier malformación congénita al nacer está en torno al 3,5%. Por ejemplo, los defectos de obstrucción al flujo del ventrículo derecho ocurren en 5,5 por 10.000 nacimientos. Esto quiere decir que aunque los ISRS doblaran el riesgo aún así el riesgo de tener un niño afectado sería sólo del 0,1%.

SINDROMES PERINATALES

Riesgo de Aborto Espontáneo:

La bibliografía refleja un aumento del riesgo de aborto espontáneo -aproximadamente el doble de la tasa normal - con cifras de un 14,8% en conjunto para los ISRS y de un 12.2% para los antidepresivos tricíclicos (ATC), siendo de un 6,7-8% en la población general. Por otro lado hay que tener en cuenta que las cifras de aborto espontáneo en mujeres depresivas no tratadas son similares a las que acabamos de señalar por lo que es difícil evaluar si el riesgo es por la medicación o por la depresión de base. El parto prematuro y el bajo peso al nacer también se asocia a mujeres depresivas no tratadas.

Síndrome Neonatal:

Se ha relacionado la toma de ISRS con un mayor riesgo de parto prematuro (1,57 veces mayor) y de bajo peso al nacer (1,58), aunque los datos que apoyan estas conclusiones son calificados de ambiguos en una revisión de la literatura relativamente reciente⁶

Por otro lado, hasta un 30% de los neonatos expuestos a ISRS durante el tercer trimestre experimentan problemas adaptativos transitorios, el llamado cuadro de Mala Adaptación Neonatal.

Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido (PPHN):

Un estudio ya antiguo de Chambers⁷ encontró un riesgo 6 veces mayor de sufrir PPHN cuando el feto se expone a antidepresivos ISRS después de la semana 20 de gestación. Estudios posteriores no han confirmado esto, pero aunque Chambers tuviera razón y los ISRS tuvieran un papel causal, estos fármacos conferirían un riesgo en <1 de 100 niños expuestos, al margen de que lo más probable es que esta condición fuera autolimitada y tratable en una unidad de cuidados intensivos.

SECUELAS POST-NATALES EN EL DESARROLLO

Este es un área muy poco estudiada. Existe una lógica preocupación acerca de las consecuencias a largo plazo sobre inteligencia, lenguaje y desarrollo psicomotor del uso de antidepresivos durante el embarazo y los hallazgos vuelven a ser contradictorios. Algunos encuentran asociación con trastornos del lenguaje⁸ y trastornos del desarrollo y autismo⁹. 

Pero vamos a comentar con un poco más de extensión un par de estudios muy interesantes que acaban de ser publicados y que metodológicamente creemos que cambian el terreno de juego en el que se venía desarrollando la investigación sobre los efectos de los antidepresivos en el embarazo.

El primero de ellos es el de Sujan y cols.¹⁰, que es un estudio retrospectivo de cohorte realizado sobre un registro sueco, el cual concluye, después de ajustar para factores que pueden confundir los resultados, que hay un pequeño aumento del riesgo de parto prematuro, pero no existe aumento del riesgo de bajo peso al nacer ni de TDAH y Autismo. Vamos a ver algunos de los aspectos de la metodología, porque son realmente innovadores. Uno de ellos es que miden la dispensación de antidepresivos en el padre como control y encuentran que se asocia a Autismo y TDAH. Dado que no conocemos ningún mecanismo por el que la toma de antidepresivos del padre afecte de forma intrauterina al feto, hay que concluir que la explicación de esta asociación tiene que deberse a factores genéticos o familiares/ambientales y no al uso de antidepresivos. Para controlar los factores genéticos Sujan y cols. compararon, dentro de la misma familia, a hermanos expuestos a antidepresivos, con hermanos no expuestos. Los resultados son que no hay diferencias significativas entre los hermanos, en presencia de parto prematuro, bajo peso al nacer, TDAH ni Autismo.

El segundo estudio es el de Brown et al¹¹ que sólo investiga la relación entre antidepresivos serotoninérgicos y Autismo, de forma retrospectiva en una muestra de Ontario, Canadá. Este estudio también utiliza la comparación con hermanos para controlar factores genéticos, así como una técnica estadística sofisticada, la HDPS (high-dimensional propensity score) para controlar un gran número de variables. Pero realizan algo relativamente sorprendente, que es estudiar el riesgo de autismo de niños cuyas madres recibieron antidepresivos de 90 a 365 días antes del embarazo y que no los recibieron durante el embarazo. Los resultados son que el riesgo de autismo está aumentado en estos niños cuyas madres usaron antidepresivos antes del embarazo y no durante el mismo en comparación con hijos de madres no expuestas. Esto sugiere que nos encontramos ante una confusión por la indicación como comentábamos en la introducción. La conclusión del estudio es que la exposición a antidepresivos no se asocia a trastornos del espectro autista.

Conclusiones

En los últimos  veinte años se ha estudiado extensamente la seguridad de los antidepresivos con respecto al riesgo de teratogénesis, síndromes perinatales, complicaciones postnatales del neurodesarrollo y lactancia. La metodología de los estudios tiene limitaciones y la conclusión provisional es que el riesgo de los antidepresivos es bajo y su uso está justificado, siempre que estén indicados.

Bibliografía:

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10-  Sujan AC et al. Associations of maternal antidepressant use during the first trimester of pregnancy with preterm birth, small for gestational age, autism spectrum disorder, and attention-deficit/Hyperactivity disorder in offspring. JAMA. 2017;317(15):1553-1562. En: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28418479

11-  Brown HK et al. Association between serotonergic antidepresant use during pregnancy and autism spectrum disorder in children. JAMA. 2017;317(15):1544-1552. En: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28418480

Dr. Pablo Malo Ocejo. Psiquiatra. CSM Bombero Etxaniz. Bilbao. Red de Salud Mental de Bizkaia.

USO DE ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS BENZODIAZEPINICOS DURANTE EL EMBARAZO

Los riesgos “absolutos” de malformaciones mayores con el uso de benzodiacepinas (BZDs) durante el primer trimestre no parecen resultar clínicamente relevantes^1,2,3. Por ejemplo, aunque el riesgo “relativo” de hendidura palatina parece multiplicarse entre 4-6 veces respecto a los recién nacidos de madres que no han consumido BZDs⁴, el riesgo “absoluto” se sitúa actualmente en 1/1.000 gestantes expuestas⁵. Sin embargo, para algunos autores es recomendable evitar el tratamiento continuado con alprazolam, tanto por el mayor riesgo relativo de defectos septales⁶, como por la mayor frecuencia de síndromes de abstinencia perinatales⁷.

Asimismo, debido a la farmacocinética de las BZDs, hay algunas se acumulan más que otras en el feto⁸, siendo más elevado el cociente materno-fetal de las concentraciones plasmáticas de diazepam que el de lorazepam y la transferencia placentaria de este último es menor a la que presenta el resto de las BZDs. Ello, unido al hecho de que el metabolismo del lorazepam apenas tiene paso hepático, refuerza a este fármaco como una de las BZDs de primera elección durante la gestación, ya que el metabolismo hepático se altera durante el embarazo. Aunque el uso de este fármaco ha sido asociado en algunos trabajos con malformaciones específicas, como la atresia anal⁹, parece que el riesgo absoluto se sitúa en el 0,2% de los recién nacidos expuestos^2,4.

Otras referencias^8,10 abogan por el uso de clonazepam como la BZD de elección en la gestación, de tener que usarse alguna, ya que parece mostrar un riesgo teratogénico mínimo. Sin embargo, su uso en los trastornos de ansiedad no está autorizado en la ficha técnica del producto, lo que condicionaría cumplir los requisitos del Real Decreto 1015/2009, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales¹¹.

Finalmente, debe señalarse que hay BZDs cuyo uso no sería aconsejable en la gestación, debido a que el riesgo de uso puede superar claramente el beneficio, lo que ha motivado que recibieran hasta ahora la categoría “X” en la ya antigua clasificación americana de la FDA, derogada en 2015. De los que están comercializados en España, es recomendable evitar flurazepam, quazepam y triazolam, que son hipnóticos¹².

En relación a otros aspectos que no sean las malformaciones fetales, se ha descrito una mayor asociación entre el uso de BDZs y parto por cesárea, bajo peso al nacer e incremento del uso de soporte ventilatorio para el recién nacido¹³. En todo caso, el uso de dosis altas (estimadas en más de 30 mg/d de diazepam o equivalentes)^4,14 de cualquier BDZ, especialmente si las mismas son de vida media larga, parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de síndromes perinatales en el recién nacido^14,15, aunque ya hemos señalado que los mismos también han sido relacionados con BDZs de vida media corta, como el alprazolam⁷.

De estos cuadros, los más relevantes son el “Síndrome del lactante hipotónico” - cuyos síntomas más comunes son hipotermia, sopor, respiración apnéica, succión débil, baja puntuación en el Apgar y dificultades para la alimentación – y el “Síndrome de abstinencia neonatal”, que cursa habitualmente con hipertonía, hiperreflexia, inquietud, irritabilidad, convulsiones, insomnio, temblor, llanto incontrolable, bradicardia, distensión abdominal y cianosis.

A continuación, intentaremos sintetizar lo que, a nuestro juicio, sería el uso menos problemático de las BZDs durante el embarazo y la lactancia, modificando el esquema propuesto por Raphael et al¹⁶.

A-Recomendaciones comunes a los 3 trimestres:

-Si la paciente ya las está tomando y se decide suspenderlas, hacerlo de manera paulatina.

-Procurar evitar flurazepam, quazepam y triazolam.

-Procurar no usar dosis altas (más de 30 mg/día de diazepam o equivalentes).

-Buscar siempre la mínima dosis eficaz y repartir las tomas, para minimizar el impacto sobre el feto.

-Valorar que la ficha técnica del clonazepam no autoriza su uso en España para los trastornos de ansiedad, por lo que, en caso de usarse este fármaco, debe seguirse la normativa al respecto, lo que quizás genere más angustia en la paciente.

B-Recomendaciones para el primer trimestre:

-No usarlas si es posible, se tiene otra opción disponible que vaya a cumplirse y la misma se considere eficaz, reevaluando esta variable de manera continua.

-Plantear su uso si falla la alternativa anterior y no hay otra opción farmacológica mejor.

-La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras.

C-Recomendaciones para el segundo trimestre:

-Pueden usarse si son necesarias.

-La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras.

D-Recomendaciones para el tercer trimestre:

-Pueden usarse si son necesarias, procurando retirarlas 2 semanas antes de la fecha prevista de parto, con objeto de disminuir el riesgo de sd. de abstinencia neonatal.

-Los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam, especialmente si se continúan administrando BZDs hasta el parto.

Conclusiones:

Resulta recomendable evitar las BZDs durante el primer trimestre, especialmente en las semanas 3ª a 11ª, por el mayor riesgo de teratogenicidad, aunque la posibilidad de efectos adversos persiste a lo largo de toda la gestación. Y, evidentemente, no deberían usarse si se dispone de otra opción eficaz que vaya a cumplirse (por ejemplo, la psicoterapia) y resulte eficaz, pero hay que reevaluar esto de manera continua. Sin embargo, creemos que debemos usarlas si, estando indicadas, no existe la posibilidad de usar una alternativa que resulte eficaz y no haya otra opción farmacológica mejor, la cual también tendrá ventajas e inconvenientes, riesgos y beneficios.  
Bibliografía:

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Dr. Luis Pacheco Yáñez. Psiquiatra. Jefe de Servicio de la Comarca Bilbao. Red de Salud Mental de Bizkaia.