ÁCIDO VALPROICO: NUEVAS MEDIDAS PARA EVITAR LA EXPOSICIÓN DURANTE EL EMBARAZO

Se recrudecen las condiciones de uso del ac valproico en niñas, adolescentes y mujeres con capacidad de gestación y se insta a introducir un plan de prevención de embarazos en mujeres con capacidad de gestación.

De poco han servido las medidas que se habían propuesto en abril del 2014 y que se pueden consultar en  nota informativa de la AEMPS MUH(FV), 16/2014. En aquella ocasión nos informaron  sobre el riesgo ya conocido de malformaciones congénitas 10,73% (95% CI: 8,16-13,29) frente al 2-3% de la población general. Las malformaciones más comunes son: defectos del tubo neural, dismorfia facial, paladar hendido y labio leporino, craneosinostosis, defectos cardíacos, renales y urogenitales, defectos en las extremidades (incluyendo aplasia bilateral del radio) y anomalías múltiples con afectación de varios órganos y sistemas; y de la capacidad de provocar trastornos en el desarrollo físico o en el neurodesarrollo en los niños que han sido expuestos intraútero.

En los estudios que se realizaron posteriormente para analizar la utilización de estos medicamentos en la práctica clínica y su eficacia para minimizar los riesgos, se ha visto que estas medidas no han sido suficientemente efectivas, por lo que se ha decidido intensificar las restricciones de uso establecidas anteriormente e introducir otras nuevas para mejorar la información y el asesoramiento de las mujeres.

Así, se acaba de publicar en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS, las recomendaciones  del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) para la restricción del uso del ácido valproico y la introducción de un plan de prevención de embarazos en mujeres con capacidad de gestación. Ver nota del 13 de febrero 2018 .

El PRAC recomienda modificar las condiciones de autorización con nuevas contraindicaciones de uso y la puesta en marcha de un plan de prevención de embarazos. Las recomendaciones del PRAC han sido las siguientes:

En relación con las modificaciones de las condiciones de uso autorizadas:

ü     En el tratamiento de epilepsia: no debe utilizarse ácido valproico en mujeres con capacidad de gestación, a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica. Estas mujeres deberán cumplir las condiciones del plan de prevención de embarazo. Su uso en el embarazo está contraindicado salvo que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica.

ü     En el tratamiento de episodios maníacos del trastorno bipolar: No debe utilizarse en mujeres con capacidad de gestación salvo que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica y además se cumplan las condiciones del plan de prevención de embarazos. Su uso en el embarazo está contraindicado.

El plan de prevención de embarazos incluye las siguientes condiciones:

ü     Evaluar capacidad de embarazo en todas las mujeres.

ü    Informar y asesorar a la mujer sobre los riesgos del uso de ácido valproico durante el embarazo, según su edad y sus circunstancias personales. Las mujeres con capacidad de gestación o sus cuidadores deben entender los riesgos y estar de acuerdo con las condiciones del tratamiento que incluyen:

o   Realización de la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento y regularmente durante el mismo.

o   Uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento.

o   Revisión del tratamiento, al menos anualmente. En dicha visita la paciente firmará el formulario anual de conocimiento del riesgo con el fin de asegurar que está correctamente informada sobre los riesgos del tratamiento.

o   Consulta con el médico y valoración de otras posibles alternativas terapéuticas en el caso de que se planifique un embarazo.

o   Consulta inmediata con el médico en el caso de embarazo.

    Zardoya Mateo MªJ. Farmaceutica especialista en Farmacia Hospitalaria. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Cruces-OSI Ezkerraldea-Enkarterri-Cruces, Barakaldo, Bizkaia

Malformaciones congénitas tras la exposición a metilfenidato y anfetaminas en el primer trimestre del embarazo

Comentamos un trabajo que a su vez revisa los principales estudios sobre la cuestión¹. El autor es Chittaranjan Andrade, un psiquiatra de origen indio que 2001 obtuvo el premio IgNoble de Salud Pública por un trabajo sobre la rinotiloexomanía² y que en la actualidad publica en el Journal of Clinical Psychiatry una columna mensual sobre Psicofarmacología Clínica y Práctica francamente recomendable y que viene a sugerir que es cierto que los galardones IgNoble los reciben trabajos que después de una primera impresión desfavorable o jocosa llaman a la reflexión y se deben por ello a autores profundos y juiciosos.

Chittaranjan Andrade

Andrade revisa la bibliografía sobre la cuestión, en la que destaca un estudio amplio, publicado este mismo mes, de Huybrechts y colaboradores³ (Andrade comenta la versión publicada como preprint). Los autores recogieron datos estadounidenses del periodo 2000-2013. En estos años, 2072 mujeres recogieron una prescripción de metilfenidato y 5571 hicieron lo propio con anfetaminas, con grupo control de cerca de 1.800.000 mujeres sin exposición a estos productos. Tanto el metilfenidato como las anfetaminas se asociaron a un aumento de las malformaciones, y en el caso del metilfenidato se observó específicamente un incremento de las malformaciones cardiovasculares. Sin embargo, una vez que los autores ajustaron su análisis a una serie de factores y variables potencialmente confusionantes, estos hallazgos perdieron significación estadística. Además replicaron su estudio utilizando datos procedentes de los cinco países escandinavos que abarcaban distintos periodos entre 1996 y 2013, con un total de 1402 mujeres expuestas a metilfenidato y solo 99 a anfetaminas. En términos de malformaciones globales no observaron asociación con la exposición embrionaria a metilfenidato, pero centrando su análisis en las malformaciones cardiovasculares apreciaron  una asociación que no se mantuvo en el análisis ajustado a variables confusionantes. Al combinar los datos norteamericanos y de los países nórdicos no apreciaron asociación entre la exposición a metilfenidato y la aparición de malformaciones mayores, pero sí observaron una asociación en el límite de la significación estadística en el análisis particular de las malformaciones cardiovasculares, con la peculiaridad de que este resultado se mantenía cuando se ajustaron las variables potencialmente confusionantes.

Metilfenidato

El análisis de Andrade incluye también un estudio de Pottergård y colabores⁴ sobre mujeres que tomaron metilfenidato a partir de un registro danés, con datos que en gran medida tuvieron que estar incluidos en el estudio previamente comentado. Los autores controlaron variables como edad materna, consumo de alcohol, IMC, historia académica, año en que tuvo lugar el embarazo y uso concomitante de otros fármacos (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y AINEs). No se apreció que la exposición a metilfenidato en fase embrionaria se asociara a malformaciones mayores o a anomalías cardiovasculares.

Otro trabajo⁵ analizó datos correspondientes al periodo 1996-2013 procedentes de cinco países, con 382 embarazos con exposición a metilfenidato, sin apreciar malformaciones asociadas al uso del fármaco en fase embrionaria. Asimismo, en otro estudio, con datos de Suecia⁶, sobre 208 embarazos con exposición a metilfenidato, se identificaron cinco casos de malformaciones, todas ellas cardiovasculares, pero sin significación estadística.

Para terminar, Andrade recoge los resultados de dos pequeños estudios sobre otros resultados adversos. En uno de ellos se encontró una tasa de aborto espontáneo significativamente superior tras exposición a metilfenidato⁵, mientras que en otro se apreció un mayor riesgo de trastornos por hipertensión en el embarazo con el uso de psicoestimulantes⁷.

En conjunto, Andrade concluye que la exposición en el primer trimestre a estos fármacos se asocia a un mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores, si bien tal exposición es solo un marcador de mayor riesgo y no un determinante, ya que la asociación no se mantiene cuando el análisis incluye factores potencialmente confusionantes. Por otra parte, aunque la exposición a anfetaminas no se traduce en un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, el uso de metilfenidato sí puede incrementar levemente el riesgo. Por último, como demuestran los dos últimos trabajos referidos, también puede haber complicaciones más allá de la aparición de malformaciones. Andrade aclara que la naturaleza observacional de los estudios introduce la posibilidad de que existan variables confusionantes subyacentes a pesar de los esfuerzos realizados por descartarlas en los trabajos comentados. Los estudios observacionales, señala, no pueden establecer que la exposición a un agente es la causante de un determinado resultado.

Por otra parte, a partir de la tasa de malformación cardiovascular más desfavorable a metilfenidato, Andrade calcula que el número necesario para causar el resultado favorable es alto: habría que tratar 278 mujeres con metilfenidato para que hubiera un caso de malformación, por lo que concluye nuestro autor que la significación clínica del hallazgo es pequeña. Además, cuestiona incluso la significación estadística de este dato.

Como resumen, Andrade concluye que no existen pruebas de que la exposición en el primer trimestre a metilfenidato o anfetaminas se traduzca en un mayor riesgo de malformaciones generales o cardiovasculares. Recuerda, no obstante, que la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, por lo que plantea que en las mujeres tratadas con psicoestimulantes que tengan un embarazo es necesario considerar con prudencia y de forma individualizada las ventajas e inconvenientes de mantener el tratamiento.

Bibliografía

1.- Andrade C. Risk of Major Congenital Malformations Associated With the Use of Methylphenidate or Amphetamines in Pregnancy. J Clin Psychiatry 2018; 79. pii: 18f12108. doi: 10.4088/JCP.18f12108 [Abstract]

2.- Andrade C, Srihari BS. A preliminary survey of rhinotillexomania in an adolescent sample. J Clin Psychiatry 2001; 62: 426-31 [Abstract]

3.- Huybrechts KF, Bröms G, Christensen LB, Einarsdóttir K, Engeland A, Furu K, et al. Association Between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consortium. JAMA Psychiatry 2018; 75: 167-175. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3644 [Abstract].

4.- Pottegård A, Hallas J, Andersen JT, Løkkegaard EC, Dideriksen D, Aagaard L, et al. First-trimester exposure to methylphenidate: a population-based cohort study. J Clin Psychiatry 2014; 75: e88-93. doi: 10.4088/JCP.13m08708 [Texto completo].

5.- Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Wajnberg R, Borisch C, Beck E, et al. Methylphenidate in Pregnancy: A Multicenter, Prospective, Comparative, Observational Study. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1176-1181. doi: 10.4088/JCP.15m10083 [Abstract].

6.- Källén B, Borg N, Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel) 2013; 6: 1221-86. doi: 10.3390/ph6101221 [Texto completo].

7.- Newport DJ, Hostetter AL, Juul SH, Porterfield SM, Knight BT, Stowe ZN. Prenatal Psychostimulant and Antidepressant Exposure and Risk of Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1538-1545. doi: 10.4088/JCP.15m10506 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.

TERATOGENIA Y ANTIPSICÓTICOS

El uso de cualquier medicación durante el embarazo es un asunto espinoso y problemático; en general, y salvo excepciones en las que la teratogenicidad está bien establecida (como en el caso de la talidomida o el valproato), los datos disponibles sobre la seguridad de los medicamentos durante el embarazo son o bien escasos, o bien contradictorios, lo que no ayuda a despejar incertidumbres y a tomar decisiones clínicas. La información, más allá de la resultante de los estudios preclínicos en animales, procede de la experiencia clínica y de los registros de teratogenicidad disponibles (como el National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics en EEUU o el National Register of Antipsychotic Medication in Pregnancy en Australia) pero la experiencia clínica y los registros no siempre van de la mano. De hecho, como sucede con los fármacos antipsicóticos, la mayor y más dilatada experiencia la tenemos con los antipsicóticos clásicos, pero los registros más exhaustivos corresponden a los antipsicóticos de segunda generación (que en algunos casos ya están acumulando más de dos décadas de uso y experiencia clínica).

Varias clasificaciones evalúan el riesgo teratogénico de los fármacos, incluyendo la FDA, el Australian Drug Evaluation Committee, y el Swedish Catalog of Approved Drugs. La literatura publicada hasta 2016 y procedente de revisiones sistemáticas y estudios originales incluye datos disponibles de unas 4000 mujeres expuestas a distintos antipsicóticos durante el embarazo¹.  Un reciente estudio americano publicado en JAMA Psychiatry sobre malformaciones congénitas entre más de 9000 mujeres expuestas a antipsicóticos de segunda generación y 700 a antipsicóticos clásicos²  ha ampliado de forma sustancial la información disponible. El estudio concluye que el uso de antipsicóticos durante el primer trimestre del embarazo no se correlaciona con un incremento significativo en el riesgo de malformaciones congénitas en general, y cardiovasculares en particular, con la excepción de la exposición a risperidona, en cuyo caso sí se encuentra un pequeño incremento en el riesgo de malformaciones, aunque los autores consideran que este dato, aunque deba tomarse en consideración, requiere de estudios adicionales para confirmarse.  

Hay que tener en cuenta también  que un porcentaje importante de los embarazos no es planificado, y quizás en el caso de las mujeres con problemas de salud mental grave este caso sea aún más frecuente, por lo que la exposición fetal a la medicación psiquiátrica durante el primer trimestre del embarazo puede esperarse que sea elevada. Por otro lado, en el caso de los trastornos psicóticos, la politerapia es casi la norma más que la excepción, lo que incrementa la exposición a múltiples fármacos y a un mayor potencial teratógeno.

En cualquier caso la relación causa/efecto no es fácil de establecer; correlación, como muchas veces se nos olvida, no significa forzosamente causalidad;  las mujeres que toman medicación antipsicótica durante el embarazo también con más frecuencia sufren otras condiciones que pueden tener consecuencias negativas para el desarrollo fetal, incluyendo sobrepeso, diabetes, hipertensión, consumo de alcohol, tabaco y otras sustancias^{3, 4, 5}. Los escasos estudios que comparan a mujeres expuestas a medicación antipsicótica con mujeres con trastornos psiquiátricos pero sin exposición a la medicación⁶ encuentran pocas evidencias entre el uso de antipsicóticos y resultados fetales o maternos adversos.

Todos los antipsicóticos atraviesan la barrera placentaria, en una proporción mayor o menor. La olanzapina es el antipsicótico que atraviesa la barrera placentaria en mayor medida, seguida por el haloperidol y la risperidona. La quetiapina es el antipsicótico con menor proporción de paso placentario^7.  En todo caso la diferencia de riesgo fetal entre la medicación antipsicótica clásica y los fármacos de segunda generación o atípicos, o entre los distintos antipsicóticos, no parece relevante. La disponibilidad de datos es mayor para olanzapina y quetiapina, seguida de risperidona y haloperidol, con menor información referente a clozapina y aripiprazol. Gentile⁸, en una revisión sistemática acerca del uso de antipsicóticos en el embarazo concluye que con la información disponible no es posible alcanzar conclusiones definitivas acerca de los riesgos teratógenos de estos fármacos, tanto los de primera como los de segunda generación o atípicos.

En resumen, el conocimiento disponible acerca de los efectos de los fármacos antipsicóticos y su potencial teratógeno es limitado, por lo que resulta difícil establecer un criterio general para su uso, máxime si se tiene en cuenta que las conclusiones y las recomendaciones derivadas de los estudios disponibles no siempre son coincidentes. Esto obliga a sopesar las ventajas e inconvenientes de estos fármacos en condiciones de incertidumbre, incluyendo los riesgos que conllevaría la interrupción del tratamiento, y de hacerlo con un contexto de información clara y decisiones compartidas para la paciente.

Una vez que se tienen en cuenta los factores de confusión y sesgo, hay poca evidencia de un riesgo significativo para la madre y el feto resultante de la exposición a antipsicóticos durante el embarazo. Se ha detectado un posible incremento en el riesgo de malformaciones tras exposición a risperidona, aunque es un dato que precisaría de mayor estudio y confirmación.

En general, si la paciente se queda embarazada tomando un antipsicótico y se encuentra estable embarazada, no se recomienda cambiar de medicación, siempre que la misma muestre una buena eficacia y tolerancia, ya que los riesgos de una recaída probablemente superan a los posibles riesgos del tratamiento, al margen de que el feto quedaría expuesto a dos antipsicóticos. Así que lo más indicado es mantener la medicación que mejor haya funcionado, siempre considerando junto con la paciente los potenciales riesgos y beneficios.

Bibliografía

1.-McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Cantwell R, Easter A, Gilvarry E, Glover V et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum Journal of Psychopharmacology. 2017: 519-552 Abstract

2.-Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Patorno E. Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry. 2016;73: 938–946. Texto completo

3.-National Institute for Health and Care Excellence (2015a) Antenatal and postnatal mental health: Clinical management and service guidance. NICE Guidelines CG192. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/CG192 Google Scholar

4.-Petersen I, McCrea RL, Sammon CJ, et al. Risks and benefits of psychotropic medication in pregnancy: Cohort studies based on UK electronic primary care health records. Health Technol Assess. 2016;20: 1–176. Texto Completo.

5.-Vigod SN, Gomes T, Wilton AS. Antipsychotic drug use in pregnancy: High dimensional, propensity matched, population based cohort study. Brit Med J. 2015;350:h2298. Texto Completo

6.-Lin HC, Chen IJ, Chen YH, Lee HC, Wu FJ. Maternal schizophrenia and pregnancy outcome: Does the use of antipsychotics make a difference? Schizophr Res. 2010;116: 55-60. Texto Completo

7.-Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL Donovan J, Beach AJ, Winn et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry 2007;164: 1214-1220. Texto Completo

8.-Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull. 2010;36: 518-44. Texto Completo

José Juan Uriarte Uriarte. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.