Eutimizantes en el embarazo: Lamotrigina

La lamotrigina (LTG) debe su síntesis a la búsqueda de nuevos antagonistas del ácido fólico, en un intento por crear nuevos antiepilépticos. El ácido fólico tiene capacidad proconvulsivante, por lo que el razonamiento es que las moléculas que lo antagonicen tendrán una acción antiepiléptica. A partir de un antifólico conocido, la pirimetamina, se sintetizaron varias moléculas, entre ellas la LTG, que mostró acción anticomicial en modelos animales pese a ser un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Su salto al tratamiento del Trastorno Bipolar (TAB) se debió a la tradición de utilizar anticonvulsivantes en el TAB y a su potente efecto anti-kindling. A su uso como eutimizante contribuyó también la hipótesis de que su bloqueo de los canales del sodio, con efecto secundariamente antiglutamatérgico¹ pudiera ser útil. Sucesivos estudios clínicos demostraron que aunque no es eficaz en la manía aguda², es más efectiva que el placebo para prevenir episodios depresivos, y con menos efectos secundarios que el litio³.

El metabolismo de la LTG por glucuronidación da lugar a un metabolito inactivo. Aunque tiene menos interacciones enzimáticas que otros antiepilépticos, su vida media se reduce en combinación con carbamazepina o fenitoína. A su vez, la LTG prolonga la vida media del 10,11-epóxido, metabolito activo y problemático de la CBZ⁴. Sin embargo, la interacción más relevante es con ácido valproico (VPA), un producto que aumenta mucho la vida media de la LTG, por lo que al combinar ambas moléculas debe incrementarse lentamente la  dosis de LTG para minimizar el riesgo de rash y sus complicaciones más graves. La LTG, por su parte, reduce significativamente (25%) la concentración de VPA⁵. La sertralina puede retrasar el metabolismo de LTG, pero sin significación clínica⁶.

Las modificaciones hormonales del embarazo incrementan la glucuronidación, con lo que el aclaramiento de la LTG se acelera y desciende la concentración plasmática⁷. El aclaramiento puede aumentar hasta un 330% a lo largo del embarazo, haciendo necesario un incremento medio del 250% en la dosis⁸. Tras el parto se reduce rápidamente el aclaramiento y los niveles de LTG aumentan en las primeras semanas del puerperio⁹.

Se ha estimado una tasa de malformaciones de hasta el 4,6%, con especial incidencia de hendidura palatina y labio leporino¹⁰, sobre todo a dosis altas¹¹. Recientemente se ha cuestionado la asociación con hendidura palatina¹². En la actualidad la impresión es que la LTG es un medicamento más seguro de lo inicialmente intuido¹³, y de hecho se descarta que la exposición intraútero se asocie a hendidura palatina¹⁴. No se ha identificado ninguna secuela en el desarrollo neuropsicológico. Se han comunicado casos de hepatotoxicidad neonatal transitoria^15,16.

Lactancia

Se ha descrito un cociente leche/plasma muy variable, así como concentraciones plasmáticas en el lactante más elevadas que para otros anticonvulsivantes, con dosis relativas en el lactante en torno al 9-18%^17,18. Aunque en la bibliografía disponible son escasos los efectos adversos significativos, se ha comunicado ocasionalmente elevación transitoria de las transaminasas¹⁹, rash cutáneo intermitente²⁰, un caso severo de apnea y cianosis en el lactante asociado a dosis maternas elevadas (850 mg/día)²¹, y existe asimismo riesgo teórico asociado de Síndrome de Stevens Johnson, todo lo cual limita su uso durante la Lactancia Materna (LM).

Recomendaciones

La LTG parece el eutimizante más seguro en el embarazo, aunque su perfil no es perfecto, ya que es selectivamente eficaz en la prevención de los episodios depresivos. Sin embargo, esta capacidad puede hacerlo útil en una descompensación depresiva al final del embarazo o en el puerperio²². Igualmente, podría ser una alternativa cuando se opte por suspender el litio con motivo del embarazo²³. Su aclaramiento, cambiante a lo largo de la gestación, obliga a un incremento significativo de dosis en fases avanzadas del embarazo, que ha de combinarse con la necesidad de no emplear dosis elevadas a destiempo. Aunque a la luz de la reciente conclusión de que la LTG no se asocia a hendidura palatina, esta recomendación puede ser superflua, se ha propuesto no superar la dosis de 200 mg/d hasta el tercer trimestre²⁴, dado que el paladar y el labio se cierran en el segundo trimestre y es justamente en este momento se acelera extraordinariamente el aclaramiento de la molécula. Asimismo, a partir del incremento de dosis se propone realizar determinaciones mensuales de niveles²⁵. Una vez producido el parto se reduce el reducirse el aclaramiento, por lo que deberán utilizarse las dosis habituales antes del embarazo con el fin de evitar secundarismos. La determinación de niveles séricos puede ayudar a establecer el ritmo de la vuelta a la dosis previa a la gestación.

Tras una valoración individualizada del cociente riesgo/beneficio podría plantearse compatibilizar el tratamiento materno con LTG y la LM en lactantes sanos, a término, con dosis maternas no superiores a 200 mg/día y con una estrecha monitorización de efectos secundarios y concentraciones plasmáticas en el lactante²⁶.

Eutimizantes y embarazo
Como cierre de esta serie dedicada a los eutimizantes hay que recordar que gran parte de estos productos son antiepilépticos y que neurólogos y psiquiatras difieren en el modo en que emplean estos medicamentos. Si bien los neurólogos contemplan su uso en el embarazo y la lactancia, los psiquiatras son más conservadores y tienen muy presentes las complicaciones malformativas o la evolución a largo plazo de la persona expuesta al fármaco intraútero²⁷. Dejando al margen los antipsicóticos, sobre cuyos riesgos y cualidades en el embarazo existe abundante información que se sintetizará en otro momento, queda el recurso al litio, un fármaco en torno al cual existieron serias cautelas que a la luz de la bibliografía reciente hay que cuestionar. Precisamente por ello, resumen Bergink y Kushner (2014)²⁸, los datos procedentes de la investigación “sugieren que el litio debería ser el tratamiento de elección en el tratamiento preventivo de la mayor parte de los pacientes con TAB, incluidas las mujeres en edad reproductiva”.

Bibliografía

1.- Weisler RH, Calabrese JR, Bowden CL, y cols. Discovery and development of lamotrigine for bipolar disorder: a story of serendipity, clinical observations, risk taking, and persistence. J Affect Disord 2008; 108: 1-9 [Abstract].

2.- Goldsmith DR, Wagstaff AJ, Ibbotson T, y cols. Lamotrigine: a review of its use in bipolar disorder. Drugs 2003; 63: 2029-50 [Abstract].

3.- Sajatovic M, Gyulai L, Calabrese JR, y cols. Maintenance treatment outcomes in older patients with bipolar I disorder. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13: 305-11 [Abstract].

4.- Rambeck B, Wolf P. Lamotrigine clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 433-43 [Abstract].

5.- Anderson GD, Yau MK, Gidal BE, y cols. Bidirectional interaction of valproate and lamotrigine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 145-56 [Abstract].

6.- Christensen J, Sandgaard AP, Sidenius P, y cols. Lack of interaction between sertraline and lamotrigine in psychiatric patients: a retrospective study. Pharmacopsychiatry 2012; 45: 119-21 [Abstract].

7.- Polepally AR, Pennell PB, Brundage RC, y cols. Model-based lamotrigine clearance changes during pregnancy: clinical implication. Ann Clin Transl Neurol 2014; 1: 99-106 [Texto completo]

8.- Fotopoulou C, Kretz R, Bauer S, y cols. Prospectively assessed changes in lamotrigine-concentration in women with epilepsy during pregnancy, lactation and the neonatal period. Epilepsy Res 2009; 85: 60-4 [Abstract]

9.- Deligiannidis KM, Byatt N, Freeman MP. Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:244-55 [Texto completo]

10.- Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin 2009; 27: 993-1002 [Abstract].

11.- Morrow J, Russell A, Guthrie E, y cols. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 193-8 [Texto completo].

12.- Bromley RL, Mawer GE, Briggs M, y cols. The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 637-43 [Texto completo].

13.- Campbell E, Kennedy F, Russell A, y cols. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1029-34 [Abstract].

14.- Dolk H, Wang H, Loane M, y cols. Lamotrigine use in pregnancy and risk of orofacial cleft and other congenital anomalies. Neurology 2016; 86: 1716-25 [Texto completo].

15.- Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, y cols. In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 2006 8; 67: 407-12 [Texto completo].

16.- Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust NZ J Psychiatry 2010; 44: 99-108 [Abstract].

17.- Newport DJ, Pennell PB, Calamaras MR, y cols. Lamotrigine in breast milk and nursing infants: determination of exposure. Pediatrics 2008;122: e223-31 [Abstract].

18.- American Academy of Pediatrics. The transfer of Drugs and Therapeutics Into Human Breast Milk: an update on selected topics. Pediatrics 2013;132; e796 [Texto completo].

19.- Precourt A, Morin C. Use of lamotrigine during breastfeeding: descriptive analysis of our population andreport of five cases of premature neonates. Breastfeed Med 2011;6 (Suppl 1):S-18.

20.- Wakil L, Epperson CN, Gonzalez J, y cols. Neonatal outcomes with the use of lamotrigine for bipolar disorder in pregnancy and breastfeeding: a case series and review of the literature. Psychopharmacol Bull 2009; 42: 91-8 [Abstract].

21.- Nordmo, E., Aronsen, L., Wasland, K. Severe apnea in an infantexposed to lamotrigine in breast milk. Ann Pharmacother. 2009; 43: 1893-1897 [Abstract].

22.- Tillery EE, Tonet RL, Trahan CA. Oh baby! A review of mood stabilizers for bipolar disorder in the child-bearing woman. Ment Health Clin [Internet] 2013; 3: 61-70 [Texto completo]

23.- Newport DJ, Stowe ZN, Viguera AC, y cols. Lamotrigine in bipolar disorder: efficacy during pregnancy. Bipolar Disord 2008; 10: 432-6 [Abstract].

24.- Sabers A, Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol 2009; 22: 157-61 [Abstract].

25.- Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BFD, y cols. Antiepileptic drugs - best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: 1239-76 [Abstract].

26.- Merlob P, Schaefer C. Antiepileptics. En: C Schaefer, P Peters, R Miller. Drugs during pregnancy and lactation. Treatment options and risk assessment. London: Elsevier 2015; 734-735.

27.- Viguera AC, Cohen LS, Whitfield T y cols. Perinatal use of anticonvulsants: differences in attitudes and recommendations among neurologists and psychiatrists. Arch Womens Ment Health 2010; 13: 175-8 [Abstract].

28.- Bergink V, Kushner SA. Lithium during pregnancy. Am J Psychiatry 2014; 171: 712-5 [Texto completo].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.

Eutimizantes en el embarazo: Carbamazepina

Hace medio siglo se constató que que la carbamazepina (CBZ) mejoraba el ánimo de pacientes con epilepsia, lo que dio pie a la realización de un ensayo clínico, abierto, con pacientes con TAB¹. Hubo que esperar, sin embargo, hasta 1980, para que se considerase demostrada su efectividad en este cuadro. El mecanismo postulado fue la selectividad límbica de la CBZ y su acción antikindling². En sucesivos ensayos controlados doble ciego en la manía, la CBZ resultó ser superior al placebo y comparable en efectividad al litio³. Es más controvertida su eficacia en la profilaxis^4,5 o en la depresión bipolar. En 2006 la FDA la aprobó para los episodios maniacos y mixtos del TAB. La AEMPS, por su parte, la autoriza en la manía y en el “tratamiento profiláctico de la enfermedad maníaco-depresiva”. A día de hoy su mecanismo de acción no se comprende suficientemente, pero se sabe que bloquea los canales del sodio, reduciendo la sincronización neuronal⁶.

Tras su absorción oral, la CBZ alcanza niveles estables en 2-5 días⁷. Se metaboliza en el hígado a un metabolito activo, 10,11-epóxido, que pasa después a productos inactivos por procesos de glucuronidación, conjugación e hidroxilación⁸. La CBZ es un conocido inductor enzimático, que acelera la metabolización de múltiples fármacos, entre ellos, los anovulatorios orales, lo que le convierte en una opción poco acertada en mujeres con TAB y capacidad reproductiva que deseen un control sobre la parentalidad⁹. También induce su propio metabolismo.

La CBZ cruza la placenta¹⁰, y alcanza en sangre fetal concentraciones equivalentes al 50-80% de los niveles maternos¹¹. Al avanzar la gestación aumenta su aclaramiento y se reducen sus niveles en sangre, pero este efecto podría no ser clínicamente significativo, ya que se produce a expensas de la fracción ligada a proteínas plasmáticas¹².

Algunas interacciones enzimáticas de la CBZ pueden ser significativas en el embarazo, como los cambios en las concentraciones de levotiroxina por inducción  enzimática¹³. Este fenómeno carece de relevancia clínica en pacientes eutiroideas, pero que puede ser importante en embarazadas con suplemento hormonal tiroideo, por lo que en estas mujeres en las que es recomendable monitorizar la TSH¹⁴. También puede acelerar el metabolismo del ácido fólico, precipitando malformaciones¹⁵ y el de la vitamina K, con riesgo de hemorragias en la madre y el feto, haciendo necesario el suplemento vitamínico¹⁶.

La tasa de malformaciones por exposición intraútero a CBZ se calcula en torno al 2,2 a 3,3 %^17,18, pero se acerca al 8% si se emplean dosis mayores de 1000 mg/d¹⁹. Se ha descrito un síndrome fetal por CBZ con pliegues epicánticos, hendidura orofacial, malformaciones cardiacas, nariz corta con orificios hipoplásicos y filtrum corto, fisuras palpebrales orientadas hacia arriba y espina bífida²⁰, de incidencia menor a lo inicialmente estimado. Se registran malformaciones del tubo neural relacionadas con CBZ en el 0,5 y el 1% de los fetos expuestos²¹. No se han descrito, sin embargo, anomalías del desarrollo tras exposición intraútero a CBZ. La exposición a CBZ en la etapa fetal puede asociarse a hepatitis colostásica transitoria¹¹. Si los niveles fueron altos puede haber afectación motora neonatal con menor reactividad²².

Aunque menor que lo temido en su momento, la teratogenia por CBZ es una realidad, por lo que si se decide mantener el tratamiento en el embarazo habría que determinar sus niveles plasmáticos con asiduidad, suplementar con ácido fólico y vitamina K, monitorizar la función tiroidea y realizar controles ecográficos en el primer y segundo trimestre.

Lactancia

Se ha descrito una baja excreción de CBZ en leche materna y la mayor parte de los estudios publicados no recogen efectos adversos sobre el lactante. Se han registrado casos de disfunción hepática transitoria en el lactante^23,24 y de sedación de intensidad variable en combinación con otros psicofármacos²⁵. La AAP incluye a la CBZ en el grupo de fármacos compatibles con la Lactancia Materna (LM)²⁶, en monoterapia y con una estrecha monitorización clínica y analítica del lactante, tras una valoración individualizada del cociente riesgo/beneficio. Se recomienda la determinación periódica en el lactante del recuento hemático y enzimas hepáticos por el perfil específico de efectos adversos del fármaco²⁷.

Recomendaciones

La CBZ se usa esencialmente en fases agudas, maniacas y mixtas, del TAB, y menos en el mantenimiento, aunque la AEMPS lo autorice en esta indicación. La experiencia en el embarazo es escasa y se basa necesariamente en su empleo como antiepiléptico. Actualmente la CBZ es un eutimizante de segunda fila, condición que deberá mantener, con mayor motivo, en el embarazo.
La información de la que se dispone hace considerar que la CBZ en monoterapia, en un tratamiento ya establecido durante el embarazo (con exposición fetal por lo tanto) y en una mujer clínicamente estabilizada, no contraindica necesariamente la LM si se puede realizar un seguimiento estrecho del lactante y una adecuada monitorización en función del perfil específico de efectos adversos del fármaco.

Bibliografía

1.- Takekazi H, Hanaoka M. The use of carbamazepine (tegretol) in the control of manic-depressive states. Clin Psychiatr 1971; 13: 173-83 [Texto completo].

2.- Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment. Am J Psychiatry 1980; 137: 782-90 [Abstract].

3.- Small JG, Klapper MH, Milstein V, y cols. Carbamazepine compared with lithium in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 915-21 [Abstract].

4.- Dardennes R, Even DC, Bange F, y cols. Comparison of carbamazepine and lithium in the prophylaxis of bipolar disorder. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-381 [Abstract].

5.- Post RM, Denikoff KD, Frye MA, y cols. Re-evaluating the carbamazepine prophylaxis in bipolar disorder. Br J Psychiatry 1997; 170: 202-204 [Abstract].

6.- Ambrósio AF, Soares-Da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochem Res 2002; 27: 121-30 [Abstract].

7.- Hirschfeld RMA, Clayton PJ, Cohen I, y cols. Practice Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1994; 151 (suppl 12): 1-36.

8.- Deligiannidis KM, Byatt N, Freeman MP. Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:244-55 [Texto completo]

9.- Barnes C, Mitchell P. Considerations in the management of bipolar disorder in women. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 662-73 [Abstract]. 

10.- Takeda A, Okada H, Tanaka H, Izumi M, Ishikawa S, Noro T. Protein binding of four antiepileptic drugs in maternal and umbilical cord serum. Epilepsy Res. 1992; 13: 147-51 [Abstract].

11.- Gaviria SL. Tratamiento del trastorno afectivo bipolar en el embarazo. Rev Chil Neuro-Psiquiat 2008; 46:43-54 [Texto completo]

12.- Yerby MS, Friel PN, McCormick K, y cols. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 1990; 5: 223-8 [Abstract]

13.- Connell JMC, Rapeport WG, Gordon S, y cols. Changes in circulating thyroid hormones during short term hepatic enzyme induction with carbamazepine. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:453-6 [Abstract].

14.- Simko J, Horacek J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: a prospective study. Acta Neurol Scand 2007; 116: 317-21 [Abstract].

15.- Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust NZ J Psychiatry 2010; 44: 99-108 [Abstract]

16.- Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, y cols. Supplementation of vitamin K in pregnant women receiving anticonvulsant therapy prevents neonatal vitamin K deficiency. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 884-48 [Abstract].

17.- Walker SP, Permezel M, Berkovic SF. The management of epilepsy in pregnancy. BJOG 2009; 116: 758-67 [Abstract]

18.- Pearlstein T. Use of psychotropic medication during pregnancy and the postpartum period. Womens Health (Lond Engl) 2013; 9: 605-15 [Abstract].

19.- Campbell E, Kennedy F, Russell A, y cols. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85:1029-34.

20.- Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry 2011; 24: 34-40 [Abstract]

21.- Nguyen HT, Sharma V, McIntyre RS. Teratogenesis associated with antibipolar agents. Adv Ther 2009; 26: 281-94 [Abstract].

22.- Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, y cols. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011; 22: 240-6 [Texto completo].

23.- Merlob P, Mor M, Litwin A. Transient hepatic disfunction in a infant of an epileptic mother treated with carbamazepine during pregnancy and breast feeding. Ann Pharmacother 1992; 26: 1563-65 [Abstract].

24.- Frey B, Schubiger G, Musy JP. Transient cholestatic hepatitis in a neonate associated with carbamazepine exposure during pregnancy and breast feeding. Eur J Pediatr 1995; 150: 136-8 [Abstract].

25.- Hagg S, Spigset O. Anticonvulsant use during lactation. Drug Saf 2000; 22: 425-440 [Abstract].

26.- American Academy of Pediatrics (Comitee on drugs). The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108:776-89 [Texto completo].

27.- Newport, J., Fisher, A., Graybeal, B. y cols.: Psicofarmacología durante el embarazo y la lactancia. En: Schatzberg, A., Nemeroff, C. Tratado de Psicofarmacología. Barcelona: Masson. 2006.

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.

Eutimizantes en el embarazo: Valproico

Valproico

La actividad anticonvulsiva del ácido valproico (VPA) se descubrió al utilizarlo para disolver otro compuesto del que se esperaba una acción eficaz en la epilepsia. Pero los investigadores comprobaron que el producto pretendidamente antiepiléptico solo mostraba actividad en esa solución y no en otras combinaciones y soluciones. La conclusión fue que el VPA y no el pretendido producto activo, era la molécula realmente eficaz, en un ejemplo más de las serendipias que jalonan la historia de la Farmacología¹. El VPA se presenta como ácido o sal sódica. La Valproamida (Depamide®), retirada del mercado español, es un precursor de absorción lenta y fluctuaciones plasmáticas menos acusadas². En España el VPA está disponible como sal sódica en comprimidos gastrorresistentes, como solución y en presentación inyectable, y coexiste con presentaciones de liberación prolongada que combinan valproato sódico y VPA en una relación molar aproximada de 2,3:1 a favor de la sal. En otros países existe una mezcla de VPA y valproato (divalproex o valproatosemisodio) en una relación molar de (1:1). La principal diferencia entre todas estas variantes radica en la absorción, asociada a menos molestias con los comprimidos recubiertos, y más rápida, y con mayores picos plasmáticos, con el semisodio. El protagonista en las demás fases farmacocinéticas y asimismo, el responsable de la acción terapéutica es el VPA, que además es la forma en que circula en sangre cualquiera de las presentaciones farmacéuticas³, y la que se monitoriza.

La utilidad de la valproamida en el TAB se intuyó hace medio siglo⁴, pero solo a finales de los años 80 se publicaron ensayos clínicos, ya con VPA, con resultados positivos en la manía^5,6 y cuadros mixtos^7,8. Al divalproex se le atribuye efectividad en el tratamiento de mantenimiento⁹, y una superioridad frente al litio en la prevención de ciclos rápidos, no confirmada por algunos estudios¹⁰. La mayor parte de los ensayos se han realizado exclusivamente con divalproex. En países como el Reino Unido, el divalproex es la única variante autorizada en el TAB, lo que no parece razonable¹¹, a la luz de lo previamente apuntado en cuanto a que la forma que circula en sangre es la VPOA y toidas las presentaciones solo difieren en la tolerabilidad por vía oral. En España la situación es más chocante, ya que la valproamida estaba autorizada en la fase maniaca, pero no en la profilaxis, mientras que el VPA únicamente está autorizado en la manía en su presentación de liberación retardada, y solo en 2006 fue autorizado para la “Prevención de la manía asociada a trastornos bipolares”. Al margen de estas inconsistencias farmacoadministrativas, la impresión general es que el VPA es especialmente útil en los episodios mixtos, para los que algunas guías lo consideran preferible al litio¹².

El mecanismo de acción identificado del VPA es complejo¹³, con potenciación de la transmisión gabaérgica, expresión selectiva de ciertos genes y modulación de sistemas de señalización. El VPA se une intensamente a las proteínas plasmáticas, y su acción terapéutica se debe a su fracción libre. Su metabolismo es complejo, y participan diversos isozimas del CYP 450 (2C9, 2C19, 2A6), así como la vía de la glucuronidación. Sus concentraciones en sangre varían notablemente por interacción metabólica con otros fármacos¹⁴. 

Valproico y embarazo

El VPA atraviesa la placenta más rápidamente que otros anticonvulsivantes¹⁵, y durante el embarazo aumenta su fracción libre, hasta que al final del tercer trimestre se incrementa mucho su aclaramiento renal, reduciéndose su concentración plasmática hasta el 50%. Esto no afecta a la fracción libre, que puede aumentar, y con ella, el efecto sobre el feto. Por ello, las valoraciones de VPA deberían incluir tanto la fracción libre como la ligada a proteínas plasmáticas¹⁴.

El uso de VPA durante el embarazo se asocia a complicaciones obstétricas (hemorragia postparto, bajo peso, ingreso en UCI neonatal)¹⁶. Desde hace años se sabe que la exposición entre los días 17 y 30 postconcepción se relaciona con anomalías del tubo neural (multiplicándose hasta por 13 la incidencia de espina bífida¹⁷). También se conoce desde hace años el papel protector del ácido fólico. En investigaciones posteriores se observó una teratogenicidad más amplia y compleja, con variados “resultados adversos” en entre el 10 y el 20% de los embarazos de mujeres tratadas con VPA^18-20. Entre estos resultado, dosis dependientes, figuran afectación cognitiva, malformaciones craneofaciales y cardiacas, reducción del volumen cerebral, hipospadias o hendidura palatina, y un síndrome fetal por VPA²¹ con pliegues epicánticos, desarrollo insuficiente de las cejas a nivel medial, labio superior fino y largo, labio inferior engrosado, malformaciones cardiacas, hipospadias, surco infraorbitario, puente nasal aplanado con pirámide nasal reducida y orificios nasales antevertidos, boca pequeña y orientada hacia abajo, y espina bífida.

Más tardíamente se reconocieron secuelas neuropsicológicas graves tras exposición en el segundo y tercer trimestre. Así, en comparación con controles, Meador et al²² describieron afectación de diversos parámetros cognitivos a los 3 años de edad, y cociente intelectual inferior a los 6 años, dosis dependiente, junto con menor capacidad cognitiva verbal y mayor proporción de zurdos²³. Estos efectos, que no se dan tras la exposición a otros antiepilépticos²⁴, son menos intensos si se utiliza ácido fólico preventivamente. Asimismo, un estudio prospectivo, caso – control, apreció mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo tras la exposición intraútero, especialmente trastornos del espectro autista²⁵, y un estudio poblacional encontró mayor incidencia de autismo en niños cuyas madres recibieron VPA durante el embarazo²⁶. También se describe mayor incidencia y prevalencia de TDAH en niños expuestos a dosis altas (superiores a 1000 mg/d) en la última fase del embarazo²⁷.

Ante estos hallazgos, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) evaluó el balance beneficio-riesgo del VPA no solo en embarazadas, sino también en niñas y en mujeres con capacidad de gestación. Como consecuencia de los resultados de esta evaluación, la AEPMS²⁸ indicó en octubre de 2014 que no debe administrarse VPA ni a niñas, ni a mujeres con capacidad de gestación ni a mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos para la epilepsia o “los episodios maniacos asociados al TAB” hayan resultado ineficaces o intolerables. Asimismo, señaló que las mujeres con capacidad de gestación tratadas con VPA deben utilizar algún método anticonceptivo eficaz durante todo el tiempo que dure el tratamiento y que deberán recibir una detallada explicación de los riesgos para el feto en caso de embarazo. Finalmente, indicó la agencia, en línea con las recomendaciones de organismos similares de otros países, los profesionales sanitarios deberán informar a estas mujeres de que en caso de embarazo no deben suspender la medicación sin consultar previamente a su médico. Recientemente se revelado que estas recomendaciones no se siguen adecuadamente ni en España, ni en Europa²⁹ ni en EEUU³⁰, lo que hace necesario una toma de conciencia y un cambio de actitud en la profesión³¹.

VPA y Lactancia Materna

La excreción de VPA a través de la leche materna es limitada y no se han descrito prácticamente efectos adversos sobre el lactante asociados a su uso durante la Lactancia Materna (LM). Clásicamente el VPA se ha considerado compatible con la LM, en monoterapia y con un estrecho seguimiento del lactante, y la AAP lo incluye entre los fármacos compatibles con la LM³². Se recomiendan determinaciones periódicas del recuento plaquetario y enzimas hepáticos en el lactante por el perfil específico de efectos adversos del fármaco³³.

Recomendaciones generales

No hace mucho el VPA podría parecer el eutimizante más seguro en el embarazo, posiblemente por el recurso a ácido fólico para prevenir la malformación más reconocida por entonces (espina bífida). Sin embargo, los resultados de las investigaciones y evaluaciones recientes, imponen hoy en día evitarlo en mujeres con TAB con capacidad reproductiva, salvo que no exista mejor alternativa, y con la precaución de que en este caso tendrían que emplear un método anticonceptivo eficaz. Por todo ello, el uso de VPA en el embarazo debería ser extraordinario. Si en una mujer ya tratada con el producto se decide continuar con el fármaco, deberá emplearse la menor dosis eficaz de VPA, fraccionándola en varias tomas diarias y utilizando preferentemente formulaciones de liberación prolongada. Asimismo, deberá iniciarse precozmente la monitorización prenatal para vigilar el desarrollo del feto. Lógicamente, serán pertinentes recomendaciones clásicas como la determinación de la α-fetoproteína o la realización de ecografía antes de la 20ª semana para detectar malformaciones cardiacas o del tubo neural^34,35, con valoración de la traslucencia nucal³⁶, monitorizar niveles o administrar folato en dosis de 4 a 5 mg/d a lo largo del primer trimestre^{37, 38}. En embarazos planificados debería utilizarse folato desde al menos un mes antes de la concepción³⁶. Tras el parto, establece la AEMPS, deberá informarse al pediatra y profesional de enfermería encargados de los controles de salud acerca de la exposición a VPA para que puedan vigilar posibles retrasos en la adquisición de los hitos del desarrollo y establecer precozmente las medidas más adecuadas a cada caso²⁸. En definitiva, salvo que aparezca alguna estrategia que permita su uso con suficiente seguridad, el VPA será un eutimizante mayoritariamente indicado en varones y de empleo en embarazadas excepcional cuando no imprudente.

En lo que se refiere a la LM, se ha considerado habitualmente que el VPA en monoterapia, en un tratamiento ya establecido durante el embarazo (con exposición fetal por lo tanto) y en una mujer clínicamente estabilizada, no contraindica necesariamente la LM si hay un seguimiento estrecho del lactante y una adecuada monitorización de los efectos adversos del fármaco. Hasta la fecha no se conoce que la exposición a VPA en monoterapia durante la LM origine trastornos en el neurodesarrollo en lactantes ya expuestos intraútero y no se han observado diferencias en los parámetros cognitivos evaluados a la edad de 3 y 6 años^39,40 entre el grupo expuesto durante la LM y el no expuesto (habiendo sido ambos expuestos durante el embarazo). Para explicar esta aparente resistencia del lactante al VPA, frente a la vulnerabilidad fetal, se postulan diversas hipótesis, como que el cerebro fetal es más vulnerable que el neonatal, que la exposición al fármaco a través de la leche materna es menor que la exposición transplacentaria, que los efectos adversos de la exposición intraútero podrían enmascarar el menor efecto de la exposición a través de la leche materna o que los efectos beneficiosos de la LM sobre el desarrollo cognitivo protegen de los efectos perjudiciales del fármaco⁴⁰. En cualquier caso, a día doy, con los datos disponibles no estaría justificado contraindicar la LM en mujeres que ya han seguido tratamiento con VPA durante el embarazo. Si el tratamiento se inicia en el postparto se recomienda precaución si se opta por la LM, sobre todo si son productos de los que se conocen efectos adversos en el neurodesarrollo tras la exposición intraútero⁴⁰. Como tantas otras veces, se necesita más investigación a este respecto.

Bibliografía

1.- Comité Lyonnais de Recherches Thérapeutiques en Psychiatrie. The birth of psychopharmacotherapy: explorations in a new World – 1952-1968”. En Healy D (ed): The psychopharmacologists Vol 3, London: Arnold, 2000; p 1-54.

2.- Pisani F, Fazio A, Oteri G, Di Perri R. Dipropylacetic acid plasma levels: diurnal fluctuations during chronic administration with dipropylacetamide. Ther Drug Monit 1981; 3: 297-301 [Abstract]

3.- Perry PJ, Bever-Stille KA, Arndt S, Gundersen S. Correlation of valproate plasma concentrations and dose in bipolar affective disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 277-9.

4. Lambert PA, Carraz G, BorselLi S, Carrel S. Action neuropsychotrope d'un nouvel antiépileptique: le Dépamide. Ann Méd Psychol (Paris) 1966; 1: 707-710

5.-  Bowden CL. Predictors of response to divalproex and lithium. J Clin Psychiatry 1995; 56(suppl 3):25-30 [Abstract]

6.- McElroy SL, Keck PE Jr, Pope HG Jr, Hudson JI. Valproate in the treatment of bipolar disorder: literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacol 1992; 12(suppl 1): 42-52 [Abstract]

7.- Freeman TW, Clothier JL, Pazzaglia P, Lesem MD, Swann AC. A double-blind comparison of valproate and lithium in the treatment of acute mania. Am J Psychiatry 1992; 149: 108-111 [Abstract]

8.- Swann AC, Bowden CL, Morris D, y cols. Depression during Mania. Treatment Response to Lithium or Divalproex. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 37-42 [Abstract]

9.- Borden CL. Spectrum of effectiveness of valproate in neuropsychiatry. Expert Rev Neurother 2007; 7:9-16 [Abstract]

10.- Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, y cols. A 20-Month, Double-Blind, Maintenance Trial of Lithium Versus Divalproex in Rapid-Cycling Bipolar Disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152-2161 [Texto completo]

11.- Fisher C, Broderick W. Sodium valproate or valproate semisodium: is there a difference in the treatment of bipolar disorder? Psychiatr Bull 27: 446-448

12.- Work Group on Bipolar Disorder. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder, 2nd ed. American Psychiatric Association; 2010:1-82 [Texto completo]

13.- Rosenberg G. The mechanisms of action of valproate in neuropsychiatric disorders: can we see the forest for the trees? Cell Mol Life Sci 2007; 64: 2090-103 [Abstract]

14.- Deligiannidis KM, Byatt N, Freeman MP. Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:244-55 [Texto completo]

15.- Nau H, Rating D, Koch S, Häuser I, Helge H. Valproic acid and its metabolites: placental transfer, neonatal pharmacokinetics, transfer via mother's milk and clinical status in neonates of epileptic mothers. J Pharmacol Exp Ther 1981; 219: 768-77 [Abstract]

16.- Viale L, Allotey J, Cheong-See F, y cols. Epilepsy in pregnancy and reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2015; 386(10006):1845-52 [Abstract].

17.- Khoshnood B, Loane M, de Walle H, y cols. Long term trends in prevalence of neural tube defects in Europe: population based study. BMJ 2015; 351:h5949 [Texto completo].

18.- Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, y cols. In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 2006; 67: 407-12 [Texto completo]

19.- Jentink J, Loane MA, Dolk H, y cols. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010; 362: 2185-93 [Texto completo]

20.- Pearlstein T. Use of psychotropic medication during pregnancy and the postpartum period. Womens Health (Lond Engl) 2013; 9: 605-15 [Abstract]

21.- Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry 2011; 24: 34-40 [Abstract]

22.- Meador KJ, Baker GA, Browning N, y cols. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009; 360: 1597-605 [Texto completo].

23.- Meador KJ, Baker GA, Browning N, y cols. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol 2013; 12: 244–52 [Texto completo].

24.- Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, y cols. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav 2013; 29: 308-15 [Texto completo].

25.- Bromley RL, Mawer GE, Briggs M, y cols. The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 637-43 [Texto completo].

26.- Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, y cols. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013; 309: 1696-703 [Texto completo].

27.- Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, y cols. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011; 22: 240-6 [Texto completo].

28.- Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. Ácido valproico: nuevas recomendaciones de uso en niñas y mujeres con capacidad de gestación. 13 de octubre de 2014 [Texto completo].

29.-  European Medicines Agency. New review of valproate use in pregnancy and women of childbearing age EMA to consider if risks of these medicines require further restrictions of use. EMA/144306/2017. 10 March 2017 [Texto completo]

30.- Gotlib D, Perelstein E, Kurlander J, Zivin K, Riba M, Muzik M. Guideline adherence for mentally ill reproductive-aged women on treatment with valproic acid: a retrospective chart review. J Clin Psychiatry 2016; 77:527-34 [Abstract].

31.- García-Portilla MP, Bobes J. Recomendaciones preventivas sobre el uso de ácido valproico en mujeres embarazadas o con capacidad de gestación para tener muy presentes. Rev Psiquiatr Salud Mental (Barc.) 2017; 10: 129-133 [Texto completo]

32.- American Academy of Pediatrics (Comitee on drugs). The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108:776-89 [Texto completo].

33.- Newport, J., Fisher, A., Graybeal, B. y cols.: Psicofarmacología durante el embarazo y la lactancia. En: Schatzberg, A., Nemoroff, C. Tratado de Psicofarmacología. Barcelona: Masson. 2006

34.-  Markovitz P J, Calabrese J R. Use of anticonvulsants for manic depression during pregnancy. Psychosomatics 1990; 31: 118.

35.- Wisner K L, Perel J M. Psychopharmacological treatment during pregnancy and lactation. En: Jensvold MF, Halbreich U, Hamilton JA, (Eds). Psychopharmacology and women: sex, gender and hormones. Washington DC: American Psychiatric Press; 1996, 140- 171.

36.- Walker SP, Permezel M, Berkovic SF. The management of epilepsy in pregnancy. BJOG 2009; 116: 758-67 [Abstract]

37.- American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol 2008: 111: 1001–20 [Texto completo]

38.- Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust NZ J Psychiatry 2010; 44: 99-108 [Abstract]

39.-  Meador KJ, Baker GA, Browning N, y cols. Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Neurology 2010; 75: 1954-1960 [Texto completo].

40.- Meador KJ, Baker GA, Browning N, y cols. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr. 2014; 168: 729-736 [Texto completo].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.