Eutimizantes en el embarazo: Carbamazepina

Hace medio siglo se constató que que la carbamazepina (CBZ) mejoraba el ánimo de pacientes con epilepsia, lo que dio pie a la realización de un ensayo clínico, abierto, con pacientes con TAB¹. Hubo que esperar, sin embargo, hasta 1980, para que se considerase demostrada su efectividad en este cuadro. El mecanismo postulado fue la selectividad límbica de la CBZ y su acción antikindling². En sucesivos ensayos controlados doble ciego en la manía, la CBZ resultó ser superior al placebo y comparable en efectividad al litio³. Es más controvertida su eficacia en la profilaxis^4,5 o en la depresión bipolar. En 2006 la FDA la aprobó para los episodios maniacos y mixtos del TAB. La AEMPS, por su parte, la autoriza en la manía y en el “tratamiento profiláctico de la enfermedad maníaco-depresiva”. A día de hoy su mecanismo de acción no se comprende suficientemente, pero se sabe que bloquea los canales del sodio, reduciendo la sincronización neuronal⁶.

Tras su absorción oral, la CBZ alcanza niveles estables en 2-5 días⁷. Se metaboliza en el hígado a un metabolito activo, 10,11-epóxido, que pasa después a productos inactivos por procesos de glucuronidación, conjugación e hidroxilación⁸. La CBZ es un conocido inductor enzimático, que acelera la metabolización de múltiples fármacos, entre ellos, los anovulatorios orales, lo que le convierte en una opción poco acertada en mujeres con TAB y capacidad reproductiva que deseen un control sobre la parentalidad⁹. También induce su propio metabolismo.

La CBZ cruza la placenta¹⁰, y alcanza en sangre fetal concentraciones equivalentes al 50-80% de los niveles maternos¹¹. Al avanzar la gestación aumenta su aclaramiento y se reducen sus niveles en sangre, pero este efecto podría no ser clínicamente significativo, ya que se produce a expensas de la fracción ligada a proteínas plasmáticas¹².

Algunas interacciones enzimáticas de la CBZ pueden ser significativas en el embarazo, como los cambios en las concentraciones de levotiroxina por inducción  enzimática¹³. Este fenómeno carece de relevancia clínica en pacientes eutiroideas, pero que puede ser importante en embarazadas con suplemento hormonal tiroideo, por lo que en estas mujeres en las que es recomendable monitorizar la TSH¹⁴. También puede acelerar el metabolismo del ácido fólico, precipitando malformaciones¹⁵ y el de la vitamina K, con riesgo de hemorragias en la madre y el feto, haciendo necesario el suplemento vitamínico¹⁶.

La tasa de malformaciones por exposición intraútero a CBZ se calcula en torno al 2,2 a 3,3 %^17,18, pero se acerca al 8% si se emplean dosis mayores de 1000 mg/d¹⁹. Se ha descrito un síndrome fetal por CBZ con pliegues epicánticos, hendidura orofacial, malformaciones cardiacas, nariz corta con orificios hipoplásicos y filtrum corto, fisuras palpebrales orientadas hacia arriba y espina bífida²⁰, de incidencia menor a lo inicialmente estimado. Se registran malformaciones del tubo neural relacionadas con CBZ en el 0,5 y el 1% de los fetos expuestos²¹. No se han descrito, sin embargo, anomalías del desarrollo tras exposición intraútero a CBZ. La exposición a CBZ en la etapa fetal puede asociarse a hepatitis colostásica transitoria¹¹. Si los niveles fueron altos puede haber afectación motora neonatal con menor reactividad²².

Aunque menor que lo temido en su momento, la teratogenia por CBZ es una realidad, por lo que si se decide mantener el tratamiento en el embarazo habría que determinar sus niveles plasmáticos con asiduidad, suplementar con ácido fólico y vitamina K, monitorizar la función tiroidea y realizar controles ecográficos en el primer y segundo trimestre.

Lactancia

Se ha descrito una baja excreción de CBZ en leche materna y la mayor parte de los estudios publicados no recogen efectos adversos sobre el lactante. Se han registrado casos de disfunción hepática transitoria en el lactante^23,24 y de sedación de intensidad variable en combinación con otros psicofármacos²⁵. La AAP incluye a la CBZ en el grupo de fármacos compatibles con la Lactancia Materna (LM)²⁶, en monoterapia y con una estrecha monitorización clínica y analítica del lactante, tras una valoración individualizada del cociente riesgo/beneficio. Se recomienda la determinación periódica en el lactante del recuento hemático y enzimas hepáticos por el perfil específico de efectos adversos del fármaco²⁷.

Recomendaciones

La CBZ se usa esencialmente en fases agudas, maniacas y mixtas, del TAB, y menos en el mantenimiento, aunque la AEMPS lo autorice en esta indicación. La experiencia en el embarazo es escasa y se basa necesariamente en su empleo como antiepiléptico. Actualmente la CBZ es un eutimizante de segunda fila, condición que deberá mantener, con mayor motivo, en el embarazo.
La información de la que se dispone hace considerar que la CBZ en monoterapia, en un tratamiento ya establecido durante el embarazo (con exposición fetal por lo tanto) y en una mujer clínicamente estabilizada, no contraindica necesariamente la LM si se puede realizar un seguimiento estrecho del lactante y una adecuada monitorización en función del perfil específico de efectos adversos del fármaco.

Bibliografía

1.- Takekazi H, Hanaoka M. The use of carbamazepine (tegretol) in the control of manic-depressive states. Clin Psychiatr 1971; 13: 173-83 [Texto completo].

2.- Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic-depressive illness: A new treatment. Am J Psychiatry 1980; 137: 782-90 [Abstract].

3.- Small JG, Klapper MH, Milstein V, y cols. Carbamazepine compared with lithium in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 915-21 [Abstract].

4.- Dardennes R, Even DC, Bange F, y cols. Comparison of carbamazepine and lithium in the prophylaxis of bipolar disorder. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-381 [Abstract].

5.- Post RM, Denikoff KD, Frye MA, y cols. Re-evaluating the carbamazepine prophylaxis in bipolar disorder. Br J Psychiatry 1997; 170: 202-204 [Abstract].

6.- Ambrósio AF, Soares-Da-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochem Res 2002; 27: 121-30 [Abstract].

7.- Hirschfeld RMA, Clayton PJ, Cohen I, y cols. Practice Guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1994; 151 (suppl 12): 1-36.

8.- Deligiannidis KM, Byatt N, Freeman MP. Pharmacotherapy for mood disorders in pregnancy: a review of pharmacokinetic changes and clinical recommendations for therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 2014; 34:244-55 [Texto completo]

9.- Barnes C, Mitchell P. Considerations in the management of bipolar disorder in women. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 662-73 [Abstract]. 

10.- Takeda A, Okada H, Tanaka H, Izumi M, Ishikawa S, Noro T. Protein binding of four antiepileptic drugs in maternal and umbilical cord serum. Epilepsy Res. 1992; 13: 147-51 [Abstract].

11.- Gaviria SL. Tratamiento del trastorno afectivo bipolar en el embarazo. Rev Chil Neuro-Psiquiat 2008; 46:43-54 [Texto completo]

12.- Yerby MS, Friel PN, McCormick K, y cols. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 1990; 5: 223-8 [Abstract]

13.- Connell JMC, Rapeport WG, Gordon S, y cols. Changes in circulating thyroid hormones during short term hepatic enzyme induction with carbamazepine. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26:453-6 [Abstract].

14.- Simko J, Horacek J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: a prospective study. Acta Neurol Scand 2007; 116: 317-21 [Abstract].

15.- Galbally M, Snellen M, Walker S, Permezel M. Management of antipsychotic and mood stabilizer medication in pregnancy: recommendations for antenatal care. Aust NZ J Psychiatry 2010; 44: 99-108 [Abstract]

16.- Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, y cols. Supplementation of vitamin K in pregnant women receiving anticonvulsant therapy prevents neonatal vitamin K deficiency. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 884-48 [Abstract].

17.- Walker SP, Permezel M, Berkovic SF. The management of epilepsy in pregnancy. BJOG 2009; 116: 758-67 [Abstract]

18.- Pearlstein T. Use of psychotropic medication during pregnancy and the postpartum period. Womens Health (Lond Engl) 2013; 9: 605-15 [Abstract].

19.- Campbell E, Kennedy F, Russell A, y cols. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85:1029-34.

20.- Gentile S. Drug treatment for mood disorders in pregnancy. Curr Opin Psychiatry 2011; 24: 34-40 [Abstract]

21.- Nguyen HT, Sharma V, McIntyre RS. Teratogenesis associated with antibipolar agents. Adv Ther 2009; 26: 281-94 [Abstract].

22.- Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, y cols. Fetal antiepileptic drug exposure: motor, adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011; 22: 240-6 [Texto completo].

23.- Merlob P, Mor M, Litwin A. Transient hepatic disfunction in a infant of an epileptic mother treated with carbamazepine during pregnancy and breast feeding. Ann Pharmacother 1992; 26: 1563-65 [Abstract].

24.- Frey B, Schubiger G, Musy JP. Transient cholestatic hepatitis in a neonate associated with carbamazepine exposure during pregnancy and breast feeding. Eur J Pediatr 1995; 150: 136-8 [Abstract].

25.- Hagg S, Spigset O. Anticonvulsant use during lactation. Drug Saf 2000; 22: 425-440 [Abstract].

26.- American Academy of Pediatrics (Comitee on drugs). The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108:776-89 [Texto completo].

27.- Newport, J., Fisher, A., Graybeal, B. y cols.: Psicofarmacología durante el embarazo y la lactancia. En: Schatzberg, A., Nemeroff, C. Tratado de Psicofarmacología. Barcelona: Masson. 2006.

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Comarca Ezkerraldea. Red de Salud Mental de Bizkaia y Maider Prieto Etxebeste. Psiquiatra. Hospital de Zamudio. Red de Salud Mental de Bizkaia.