Tal como
recogimos
en su momento, la constatación consternada de que no se están siguiendo
adecuadamente recomendaciones previas para restringir el empleo de ácido
valproico en mujeres con capacidad gestacional (ver nota informativa de la AEMPS MUH(FV), 16/2014) motivó que el pasado mes de febrero
se divulgara un documento con las conclusiones Comité para la Evaluación de
Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) para la restricción del uso del
ácido valproico y la introducción de un plan de prevención de embarazos en
mujeres con capacidad de gestación que en nuestro país hizo publico la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS, en su nota del 13 de febrero 2018.
En las
últimas semanas se han publicado diversos trabajos de gran interés sobre esta
cuestión, que pasaremos a comentar. En
JAMA
Neurology, Elkjaer y colaboradores publican un estudio de cohorte
retrospectivo1 realizado entre el 1 de agosto de 2015 y el 31 de
mayo de 2017, en el que se revisaron los más de 650.000 niños nacidos en
Dinamarca entre 1997 y 2006. Retirados los niños que no habían realizado los tests
habituales en la infancia, así como aquellos de los que no se disponían datos gestacionales
adecuados o en los que faltaban referencias al nivel educativo de las madres o
los ingresos familiares, los autores pudieron concretar su análisis en 479.027 niños, centrando
su estudio en el rendimiento en los tests en las escuelas de educación primaria
y en los grados inferiores de educación secundaria. Más específicamente,
estudiaron el rendimiento en idioma danés y en matemáticas en los 253 escolares
expuestos a valproico en vida intrauterina, que resultó ser inferior a los
resultados obtenidos por controles y los que consiguieron sus pares expuestos a
otro anticonvulsivante (lamotrigina). Los autores observaron también un
rendimiento discretamente menor en niños con antecedentes de exposición a clonazepam,
mientras que los que estuvieron en contacto con carbazepina, fenitoína,
lamotrigina y oxcarbazepina intraútero no difirieron de los controles en cuanto
a resultados.
Más
recientemente, el BMJ
ha publicado un trabajo de Angus-Leppan y Liu en el que se analizan los
graves riesgos para el feto y para el desarrollo infantil que entraña la
exposición intraútero al ácido valproico2. Las autoras consideran la
posibilidad de una prohibición absoluta de uso, al menos en mujeres con
capacidad reproductiva, dada la magnitud de los riesgos, pero al mismo tiempo
plantean la utilidad del fármaco en algunas patologías graves, particularmente
epilepsias con un cierto riesgo vital que solo respondan a este medicamento.
Por este motivo, ponen el acento en la necesidad de una adecuada información a
las pacientes sobre los riesgos y beneficios tanto del ácido valproico como de
sus posibles alternativas farmacológicas (incluida, lógicamente, la opción de
no medicar). Asimismo, reclaman un seguimiento poblacional que permita
caracterizar con precisión las consecuencias de la exposición intraútero al
producto.
Por su
parte, y hablando de alternativas, Tomson
y colaboradores publican en Lancet un artículo3
basado en los hallazgos del registro EURAP (European Registry of Antiepileptic
Drugs and Pregnancy), una base de datos amplísima, con aportaciones de 45
países y más de 1500 colaboradores, lo que garantiza un impresionante poder
estadístico. En el trabajo que comentamos se informa sobre los resultados en
forma de malformaciones congénitas graves a partir de 7355 embarazos con
exposición a los medicamentos más habitualmente utilizados en monoterapia
(lamotrigina, carbamazepina, valproico, levetiracetam, oxcarbazepina,
fenobarbital y fenitoína). El máximo riesgo malformativo se dio con valproico,
situándose en el 25.2% para dosis superiores a 1450 mg/d). Se reducía, sin
embargo, si las dosis eran bajas (por debajo de 650 mg/d). La lamotrigina a
dosis bajas (hasta 325 mg/d) fue el medicamento con el que se apreció un riesgo
malformativo más bajo, si bien por encima de esta dosis la posibilidad de
malformación aumentaba claramente. Otro medicamento que mostró una mayor
seguridad fue la oxcarbazepina, con la que se han registrado menos casos de
malformación que con su análogo estructural carbamazepina. El estudio aporta un
dato preocupante, que es que el tratamiento con ácido fólico no redujo el
riesgo malformativo en embarazos con exposición a antiepilépticos.
A la
luz de los resultados de este trabajo, y desde el punto de vista práctico,
parece que la opción más segura en una paciente que deba ser tratada con
reguladores del humor durante el embarazo y que no pueda recibir litio sería la
lamotrigina, aunque como regulador sea un tanto incompleto a la vista de que
según su ficha técnica no es producto eficaz para el tratamiento o prevención
de episodios maniacos ni para el tratamiento agudo de episodios depresivos. La
oxcarbazepina sería una opción más arriesgada, puesto que su empleo en el
trastorno bipolar es fuera de indicación.
Es de
esperar que en el futuro la bibliografía siga nutriéndose de información
confirmatoria de los riesgos del valproico, algo de lo que existía un
conocimiento previo que lamentablemente tanto tardó en plasmarse en
intervenciones preventivas adecuadas. Confiemos en que, pese a lo irreparable
de las consecuencias de ese error, la divulgación de los nuevos hallazgos y el
trabajo de las agencias reguladoras permitan evitar exposiciones gestacionales peligrosas
al fármaco.
Bibliografía
1.
Elkjær LS, Bech
BH, Sun Y, Laursen TM, Christensen J. Association Between
Prenatal Valproate Exposure and Performance on Standardized Language and
Mathematics Tests in School-aged Children. JAMA Neurol2018; doi:
10.1001/jamaneurol.2017.5035. [Texto completo]
2.
Angus-Leppan H, Liu RSN.
Weighing the risks of valproate in women who could become pregnant. BMJ 2018;
doi: 10.1136/bmj.k1596. [Texto
completo]
3.
Tomson T, Battino D,
Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, et al. Comparative risk of major
congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a
prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol 2018. doi:
10.1016/S1474-4422(18)30107-8 [Abstract].
Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra.
Red de Salud Mental de Bizkaia.
